万珂在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的临床应用

   编者按 2006年9月14日至18日,亚洲临床肿瘤学会第7届会议暨第9届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会在北京召开。会议期间,北京肿瘤医院的朱军教授作了题为“蛋白酶体抑制剂万珂在MM和NHL中的临床应用”的专题报告。现将报告内容整理如下。　

 

    近年来,美国等西方国家非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率显著上升,在过去20年里几乎增加了1倍,带给临床工作者相当大的挑战。NHL通常分为侵袭性或惰性两种亚型,套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)分别是侵袭性和惰性NHL的最常见类型。MCL通常不可治愈,患者预后差,中位生存时间仅为3~4年。尽管新药及新治疗策略的出现在一定程度上改善了NHL治疗的有效率,但目前仍然缺乏确凿的证据证明多种类型NHL患者的总生存可因此获得改善。为此,临床上迫切需要研发新的治疗方法,蛋白酶体抑制剂即为其中颇具前景的一类药物。青岛大学医学院附属医院肿瘤科薛宏伟

 

    硼替佐米(bortezomib,万珂)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。2003年,美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗;2005年,美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前,NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL的二线治疗用药。万珂作为一线治疗用药的国际多中心研究正在进行中。

 

    万珂的作用机制和临床用法

 

    蛋白酶体抑制剂万珂的作用机制

 

    细胞内80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶体通路(The Ubiquitin-Proteasome Pathway)完成。Aaron Ciechanover等的研究发现了泛素-蛋白酶体通路的作用机制,并因此先后荣获2000年Albert Lasker Award(基础医学研究奖)和2004年诺贝尔化学奖。

 

    万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂,可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的治疗均具有活性。

 

    万珂自诞生以来,先后荣获2004年“年度肿瘤化合物奖”和2006年国际Prix Galien大奖,后者被誉为“制药行业的诺贝尔奖”。

 

    万珂的基本临床用法

 

    万珂(注射用硼替佐米),用法用量为1.3 mg/m2静脉推注3~5秒,于治疗第1、4、8、11天时给药(两次给药之间至少间歇72小时),21天为1疗程,最多进行8个疗程,确认完全缓解(CR)的患者继续治疗2个疗程。

 

   万珂在多发性骨髓瘤治疗中的地位

 

    万珂治疗多发性骨髓瘤疗效显著

 

    万珂和多种化疗药物联合具有疗效叠加及协同效应,包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、马法兰等。万珂的联合方案用于复发难治性多发性骨髓瘤的总缓解率(CR+PR)达50%~80%(表1)。

 

    万珂(V)与地塞米松、马法兰(M)、泼尼松(P)、沙利度胺、多柔比星(阿霉素)等的联合治疗也可用于多发性骨髓瘤初治患者,上述联合方案均取得了较好的疗效。其中,MPV方案疗效显著,MPV与MP两种方案进行对比的国际多中心研究正在进行中,MPV方案有可能成为老年MM患者的标准治疗方案。

 

    万珂治疗多发性骨髓瘤小结

 

    万珂治疗多发性骨髓瘤起效迅速,中位显效时间为38天;能够克服大部分不良预后因素,保持显著疗效,联合方案的总缓解率达50%~80%;可显著延长疾病进展时间和总生存期,有效提高患者生活质量。万珂被广泛用于多发性骨髓瘤首次复发和多次复发后的治疗,为患者带来明显的生存获益。

 

   万珂在非霍奇金淋巴瘤中的临床应用

 

   万珂治疗NHL的临床前研究包含万珂单药治疗或联合治疗,实验涉及NHL、MCL细胞系、MCL/FL原代培养物、大B细胞淋巴瘤(DCBCL)细胞系等,结果表明万珂具有一定的活性,并对某些药物有增敏或协同作用。在此基础上进行了一系列的临床试验,以下就万珂单药或联合治疗NHL的部分临床试验做一简要介绍。

 

    1. 万珂单药治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(PINNACLE)

 

    目前就万珂单药治疗复发难治性MCL 的研究主要包括Goy等进行的5项研究,总有效率(ORR)为30%~50%,其中以Goy进行的PINNACLE研究规模最大,共纳入141例复发难治性MCL患者。该研究是一项在美国、英国、德国等49个中心进行的Ⅱ期、前瞻、开放、单组临床试验。治疗方案是第1、4、8、11天时给予万珂1.3 mg/m2静脉推注,每21天为1疗程。当所有患者在接受评估后,如果属于CR或不确定的CR(CRu),则继续治疗4个疗程;如果患者部分缓解(PR)或病情稳定(SD),则继续治疗最长17个疗程;如果患者仍处于疾病进展(PD)状态,则停止该方案治疗。

 

    PINNACLE试验疗效结果:所有141例患者的中位疗程数为4个;总有效率(CR+CRu+PR)为33%,CR+CRu为8%;中位疾病进展时间(TTP)为6.2个月,有效患者或CR患者中位疗效持续时间分别为9.2和13.5个月,有效患者的总生存率(OS)达到94%,并且不良事件少。

 

   基于万珂在MCL中的显著疗效,万珂用于MCL的适应证正在美国FDA的快速审批中。

 

   2. 万珂+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(BORID)

 

    12例MCL患者被纳入该研究,第1、4、8、11天时接受万珂1.3 mg/m2治疗,联合利妥昔单抗375 mg/m2第1天给药,地塞米松 40 mg/d第1~4天给药,21天为1疗程,共治疗6个疗程。利妥昔单抗维持治疗,8周给药1次,共给药4次。

 

    疗效结果是CR:3例(25%);PR:6例(50%);SD:1例。治疗期间发生的不良事件包括感染、周围神经性病变、疲乏(可控制);未出现严重的血液系统毒性反应。该研究结果表明,万珂+利妥昔单抗+地塞米松对于复发MCL患者的疗效是有前景的,毒性反应可控。

 

    3. 万珂+利妥昔单抗治疗惰性NHL的Ⅱ期临床试验

 

    该研究是一项多中心临床试验。2004年4月至2005年8月间共选入81例惰性NHL(包括FL和MZL)患者,研究设计如下:

 

     ● A组标准型方案(n=41例):

 

     万珂1.3 mg/m2,第1、4、8、11天给药,21天为1个疗程;

 

     利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。

 

     ● B组每周型方案(n=40例):

 

     万珂1.6 mg/m2前4周每周给药1次,第5周间歇,35天为1疗程;

 

     利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。

 

    两组方案最终有74例患者的疗效可接受评估。既往的体外和动物实验表明,万珂联合利妥昔单抗可产生协同效应。该研究旨在验证这两种药物间的协同效应是否也可见于人类。

 

     A组有FL患者33例,淋巴结边缘区淋巴瘤(MZL)8例;B组FL和MZL患者分别为33例和7例。最终A、B两组可接受评估的病例分别为35例和39例,ORR分别为51%(18/35)和54%(21/39),两组间无显著差异(表2)。中位随访时间为3.9个月,尚未达到无疾病进展生存期的中位时间,但两组显示出相似的无疾病进展生存期。

 

    综上所述,A、B两种治疗方案均可有效治疗复发难治性惰性NHL,而且疗效相似;两组治疗的耐受性良好,但B组安全性更佳(表3)。

 

    该研究提示,与万珂每周两次的给药方案相比,每周一次方案由于疗效相似而毒性更小,作为一种可能的替代方案值得作进一步研究。

 

    4. 万珂在其他类型淋巴瘤治疗中的应用

 

    近几年来,研究者不仅就万珂治疗MCL、FL、MZL等淋巴瘤进行了多项研究,同时也在不断探索该药在其他类型淋巴瘤中的治疗结果,如DLBCL、Waldenstr??m巨球蛋白血症(WM)、霍奇金病(HD)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL)或成人T细胞性淋巴瘤(ATL)等,均取得了不同程度的疗效。

 

   万珂的安全性研究

 

   万珂对复发难治性MM的Ⅱ期临床试验SUMMIT和CREST(228例MM患者均接受万珂1.3 mg/m2标准方案治疗)的安全性汇总分析显示,主要不良事件包括恶心、腹泻、食欲减退或厌食、便秘、呕吐等消化道症状,血小板减少、贫血等血液毒性反应,以及疲乏、周围神经病变等。所有这些不良事件大部分属于1~2级毒性反应,无脱发、黏膜炎以及直接的肝肾心毒性等其他化疗药物常见的毒性反应。

 

    与万珂治疗相关的主要不良事件是可预见的,大部分可逆转和恢复,通过对症处理以及应用万珂的剂量调整方案能够很好地加以控制。总的来说,万珂治疗的耐受性良好。

 

    小 结

 

    万珂是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂,具有一定的靶向性抗肿瘤作用。目前,万珂用于首次复发的MM疗效显著。万珂单药或与其他抗癌药物联用可有效治疗某些侵袭性及惰性NHL(MCL、FL等),被NCCN推荐为MCL的二线临床用药。有关万珂治疗多种类型淋巴瘤的随机对照研究正在进行中。总之,万珂在多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗中显示出广泛的应用前景。