肝移植术后长期生存患者的随访结果-----单中心经验

随着肝移植患者平均生存时间的不断延长，各种移植术后远期并发症正逐渐受到重视，其中肥胖、高血压、糖尿病、肾功能损伤等最为常见，而原发疾病如乙肝和肿瘤复发也不容忽视，会对移植物和患者生存产生影响。本文对我院生存时间超过5年的69例肝移植患者进行随访，探讨移植术后远期并发症的发生情况及防治措施。北京大学人民医院肝胆外科王东

资料和方法

1. 一般资料

对2000年7月~2005年5月在我院接受的肝移植患者进行随访，截至到随访时仍然存活的患者共69例 (生存时间超过5年)，其中男61例、女8例，年龄8~65岁，平均年龄 (46.3 ± 10.1)岁。

69例患者中有61例患者术前为乙肝相关性肝病患者，包括乙肝后肝硬化33例 (占47.8%)、原发性肝癌19例 (占27.6%)、暴发性肝功能衰竭9例 (占13.0%)，此外还包括丙肝后肝硬化1例、酒精性肝硬化1 例、原发性胆汁性肝硬化2例、肝豆状核变性1例、原因不清的肝硬化3例 (占11.6%)。

首次肝脏移植手术方式包括：经典式肝移植41例(占59.4%)、背驮式肝移植26 例(占37.7%)、减体积肝移植1 例和活体肝移植1例(二者占2.9%)。

2. 免疫抑制方案和其他治疗

69例患者术后采用他克莫司 (Tacrolimus, FK506) 或环孢霉素 (cyclosporine A, CsA)为主的三联免疫抑制方案 [FK506/CsA + 霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil, MMF) + 激素]，其中21例患者最初采用CSA + MMF + 激素方案 (其中有6例患者在随后治疗过程中将CsA改为FK506)，另外48例患者在术后采用FK506 + MMF + 激素方案。MMF的使用时间为3~12个月，激素的使用为术中给予甲基强的松龙0.5~1g，然后逐渐递减至口服20mg强的松，术后1~6个月停药，69例患者中共有19例术后未使用激素。

乙肝患者在术前开始口服拉米夫定 (100mg/d) 或恩替卡韦 (0.5~1mg/d) 抗病毒治疗，术中无肝期给予乙肝免疫球蛋白4000IU肌肉注射，术后继续口服拉米夫定或恩替卡韦，同时联合使用注射用乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发。

3. 随访和检测指标

对69例患者采取电话问询、门诊检查或住院复查方式进行随访，包括最近3个月的身高、体重和血压；空腹和餐后血糖，血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、总胆红素(TBiL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)和血尿酸(Ua)；乙肝病毒学指标(HBsAg和HBsAb)等；恶性肿瘤患者行胸部、腹部CT和全身骨扫描检查。

随访截止到2010年5月31日，随访时间为60~118个月，中位随访时间为78个月。

4. 诊断标准

移植术后新发糖尿病(PTDM)的诊断参照《移植后糖尿病国际共识指南》和美国糖尿病协会(ADA)标准：移植前无糖尿病史，至少三次测量空腹血糖超过7.0mmol/L，或随机血糖超过11.1mmol/L^[1]。高血压的诊断标准为：连续三次测量肘动脉压力，平均收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90mmHg。体重指数 (BMI) = 体重(公斤)/身高(米)的平方 (kg/m²)，其中BMI = 18~25为正常体重，BMI = 25~30为超重，BMI > 30为肥胖。

HBV再感染的诊断参照2001年7月中华医学会器官移植分会标准：乙肝相关性肝病行肝脏移植术后乙肝病毒标记物(HBsAg)未能转阴，或曾经转阴后又出现下列任何一项阳性：(1)血清HBsAg阳性；(2)血清HBV-DNA阳性；(3)肝组织HBeAg和/或HBsAg阳性；(4)肝组织HBV-DNA阳性。

5. 统计

远期并发症发生率的数据资料用百分比表示，其中对体重超重或肥胖患者与体重正常患者间的并发症发生率采用SPSS 10.0软件进行卡方统计学分析，比较上述两组间的结果有无显著性差异，p<0.05被认为差异具有统计学意义。

结果

1. 移植后远期并发症的发病情况

随访时发现，移植后长期生存患者出现体重超重或肥胖、新发糖尿病、高血压、高脂血症和高尿酸血症等内科并发症的情况比较常见，其中体重超重或肥胖患者27例(占39.1%)、出现PTDM者23例(占33.3%)，高血压11例(占15.9%)，高脂血症18例(占26.1%)，高尿酸血症16例(占23.2%)。我们根据体重指数将患者分为体重超重或肥胖组和体重正常组，比较两组患者PTDM、高血压、高脂血症和高尿酸血症等并发症的发生情况，结果发现体重超重或肥胖组患者PTDM和高脂血症的发生率要显著高于体重正常组患者 (p<0.05) (表1)。

表1. 体重超重或肥胖患者与体重正常患者远期并发症的比较

Table 1. Comparsion of long-term complications between overweight or obese patients and normal weight patients

	overweight or obese (n=27)	normal weight (n=42)	X2 value	P
PTDM	48.2% (13/27)	23.8%(10/42)	4.38	<0.05*
Hypertension	14.8%(4/27)	16.7%(7/42)	0.04	ns**
Hyperlipemia	40.7%(11/27)	16.7%(7/42)	3.88	<0.05*
Hyperuricaemia	22.2%(6/27)	23.8(10/42%)	0.02	ns**

PTDM, post transplantation diabetes mellitus; * the occurrence of PTDM and hyperlipemia in overweight or obese patients was higher than that in normal weight patients (p<0.05); ** ns represents no statistical difference.

69例患者中有14例在移植术后曾发生过肾功能不全(占20.3%)，在随访时仍有10例患者的血肌酐水平超过正常；在61例乙肝相关性肝病患者中，有4例出现乙肝病毒再感染(占6.6%)；在19例原发性肝癌患者中，有3例出现肿瘤复发(占15.8%)，复发部位分别为肺、移植肝脏和游离腹腔。

2. 各种远期并发症的处理

我们对23例PTDM患者采取综合措施控制血糖，包括糖尿病教育，饮食调节，控制体重，适当进行体育锻炼，监测血糖，合理选择降血糖药物(口服降糖药物或皮下注射胰岛素)，其中10例患者使用胰岛素控制血糖，4例患者口服降糖药物，9例患者通过饮食控制；11例高血压患者中，有6例口服降压药物控制；18例高脂血症患者中，有4例间断使用降脂药；16例高尿酸血症患者均未使用药物控制；14例患者发生过移植后肾功能不全，通过减少CsA或FK506用量，加用MMF或雷帕霉素，有4例患者的肾功能恢复正常，其余10例患者的血肌酐水平仍超过正常。

乙肝病毒再感染的4例患者，通过加强抗病毒治疗后有3例患者的乙肝病毒得到控制，DNA转阴，肝功能保持正常水平，另外1例则出现严重肝功能损害而进展为肝功能衰竭，最终接受二次肝移植；肿瘤复发的3例患者，复发部位分别为肺、移植肝脏和游离腹腔，肺转移的1例患者经反复放射治疗后肿瘤停止生长，目前为带瘤生存状态，移植肝脏受侵的1例患者接受二次肝移植后生存良好，未发现肿瘤再次复发，腹腔转移的1例患者接受再次手术切除复发肿瘤，目前无转移迹象；在4例二次肝移植(占5.8%)的患者中，除上文提到的1例因乙肝复发导致暴发性肝功能衰竭，1例肿瘤侵犯移植肝脏外，另外2例是由于严重胆道并发症导致移植肝脏功能衰竭，目前这4例患者均存活。

 

讨论

近年来，我国肝移植发展速度很快，移植数量已仅次于美国居世界第二位，长期生存患者的数量逐渐增多，但国内关于这部分患者的随访和治疗报道不多，究其原因在于移植外科医生往往更重视如何提高手术技术、如何处理手术相关并发症等问题，在患者长期随访和管理方面与国际上仍存在一定差距，对某些术后远期并发症，特别是内科并发症的重视程度不够。以我院为例，患者门诊病历记录不够及时和完整，外科医生常满足于手术成功而易忽视患者随访，在患者出现一些内科并发症时未采取治疗措施或治疗方法不当；此外，患者本人也随着移植后生存期延长而逐渐放松警惕，存在就诊不及时，生活方式不健康等问题，部分患者根本未发现自己已出现问题，或者在出现身体异常情况也未及时就诊而不能得到及时正确的治疗，少数患者甚至出现长时间失访的情况。

肝移植后常见的远期并发症包括代谢性疾病、心血管疾病和肾功能损害^[2]等，如PTDM、高脂血症、高尿酸血症、高血压、肥胖和慢性肾功能不全等，这些并发症发生的原因往往是多因素共同作用的结果：首先是患者的生活习惯，多数肝移植患者在肝功能改善后食欲增加，摄入过多蛋白和脂肪，加之运动过少而容易引发肥胖，本研究中体重超重和肥胖的患者比例高达39.1%，肥胖患者PTDM和高脂血症的发生率要显著高于体重正常者；其次肝移植患者需终身服用各种免疫抑制药物，其中激素的副作用最多，包括感染、高血压、高脂血症、糖尿病、儿童生长发育障碍等，CsA和FK506具有升高血脂和血糖的作用^[3]，同时还可增加血管紧张素II受体活性并促使肾小管血管收缩而导致高血压，直接对肾脏功能造成损伤，还可影响肾脏清除尿酸能力而致高尿酸血症甚至通风，雷帕霉素则易引起高胆固醇和高脂血症；此外特别值得注意的是，在同一患者可同时出现多种合并症，PTDM容易继发感染、增加高血压等心脑血管并发症，特别是PTDM增加冠心病的危险，高血压和糖尿病还可进一步加重肾脏损伤，肥胖、高脂血症也会引起移植肝脏脂肪变性；由此可见，上述远期并发症往往合并出现，互相影响，如果不及时处理势必会威胁移植物功能和受体的长期生存^[4]。

目前针对上述远期并发症的处理应以预防为主，包括尽量减少肾毒性药物和激素用量，配合饮食治疗和规范锻炼，加强随访和定期监测，如果在3~6个月后未见明显改善，则可根据患者病情选择恰当药物，其中PTDM患者采用胰岛素治疗，高血脂患者接受降脂药物如HMG-COA还原酶抑制剂，高血压患者可应用噻嗪类利尿药或钙离子通道阻滞剂，高尿酸血症可使用别嘌呤醇等，对于已出现肾功能不全的患者可选择无肾毒性的免疫抑制剂进行替代治疗，已证实吗替麦考酚酯(MMF)和雷帕霉素可在改善肾功能同时不增加排斥反应及其他并发症的发生，也有作者采用无激素治疗方案来降低高血压、高胆固醇的发生^[5,6]。

大量文献证实，联合使用乙肝免疫球蛋白(HBIG)和核苷类似物可有效预防肝移植术后乙肝复发^[7]。本组病例发生HBV再感染4例，其中1例为自行停用HBIG所致，有2例合并肝癌复发，国外文献报道^[8]乙肝再感染时多合并肝癌复发，提示后者可能是乙肝再感染的一个重要危险因素。与国外相比，我国肝癌肝移植的远期生存率较低，原因在于很多患者术前已处于肿瘤进展期而导致移植术后复发率较高，肿瘤一旦复发则治疗困难，患者平均中位生存时间在1年半左右，目前国内外有多种肝癌肝移植的选择标准，如Milan标准、UCSF标准、杭州标准等，本组出现肿瘤复发的3例患者均超过上述标准，因此规范手术适应症是提高我国肝癌肝移植患者长期生存的主要措施，此外还需加强患者术后随访和治疗。二次肝移植是挽救移植物失功的唯一有效方法，本组4例二次肝移植中有1例是由于乙肝复发导致肝功能衰竭，1例是肿瘤侵犯移植肝脏，2例是因严重胆道并发症致移植物功能衰竭，二次肝移植术后感染、出血、死亡率要明显高于首次肝移植，因此要严格把握二次肝移植适应证并加强围手术期管理^[9]。

综上所述，肝移植术后远期并发症发生率较高，是影响受体长期生存的重要因素，急需加强肝移植患者术后长期随访和治疗，单纯依靠移植外科医生已远不能达到要求，应建立移植外科、综合内科、肿瘤科、重症医学等多学科共同参与的随访体系，加强对肝移植患者的管理，及时发现各种远期术后并发症并采取及时、正确有效的防治措施，进一步提高移植物和患者生存率，提高移植受体的长期生存质量。

 

 

 

 

 

 

 

 

参考文献

1.      Davidson J, Wilkinson A, Dantal J, et al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 international consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003 [J]. Transplantation, 2003, 75 (10 Suppl): SS3-SS24.

2.      de Kroon L, Drent G, van den Berg AP, et al. Current health status of patients who have survived for more than 15 years after liver transplantation [J]. Neth J Med, 2007, 65 (7): 252-258.

3.      Oufroukhi L, Kamar N, Muscari F, et al. Predictive factors for posttransplant diabetes mellitus within one-year of liver transplantation [J]. Transplantation, 2008, 85 (10): 1436-1442.

4.      Shields PL, Tang H, Neuberger JM, et al. Poor outcome in patients with diabetes mellitus undergoing liver transplantation [J]. Transplantation, 1999, 68 (4): 530-535.

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6.      O’Grady JG. Corticosteroid-free strategies in liver transplantation [J]. Drugs, 2006, 66 (14): 1853-1862.

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8.      Faria LC, Gigou M, Roque-Afonso AM, et al. Hepatocellular carcinoma is associated with an increased risk of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation [J]. Gastroenterology, 2008, 134 (7): 1890-1899.

9.      李照, 朱继业, 栗光明, 等. 再次肝移植10例临床分析 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2008, 20(1): 4-6.