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- 姚晓黎主任医师
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医院:
中山大学附属第一医院
科室:
神经科
- DTI在肌萎缩侧索硬化症的应用研究进展
- 作者:姚晓黎|发布时间:2010-02-28|浏览量:1955次
[摘 要] 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是累及上、下运动神经元的慢性进行性神经变性疾病。扩散张量成像(DTI)是在扩散加权成像基础上发展来的一种新的成像方法,能反应组织细微结构的改变, 可更为客观的评价上运动神经元的损害, ALS 患者FA 值和ADC 值变化明显,并与临床有一定相关性,可为肌萎缩侧索硬化症早期诊断及加深对该病的认识提供有价值信息。中山大学附属第一医院神经科姚晓黎
[关键词]:弥散张量成像;肌萎缩侧索硬化症;皮质脊髓束; 早期诊断
肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis , ALS) 的诊断主要依据EI Escorial 临床标准[1 2],结合电生理改变并除外其他疾病,其中下运动神经元(lower motor neuron,LMN)受累可通过肌电图诊断,而上运动神经元(upper motor neuron,UMN)损害主要依赖临床检查,而缺乏客观的评价标准。常规MRI可显示早期的运动系统萎缩,尤其是锥体束[3],但难于量化,对疾病进展不能提供一个敏感的检测指标,因而具有很大的局限性[4]。
弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是近年来在弥散加权成像( diffusion weighted imaging ,DWI) 基础上发展起来的一种功能磁共振成像技术,能非侵入性地研究皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)解剖结构及变性方式[5],并可能作为临床治疗试验的客观形态学指标[6]。现将近年的有关进展综述如下。
一、正常皮质脊髓束DTI图象
DTI是研究ALS患者CST的新方法。皮质脊髓束是有明显形态学变化的白质束,由大脑皮层大型锥体细胞的轴突纤维组成,经内囊后肢下行,至中脑的大脑脚底,占其中间3/5的外侧部;然后至脑桥基底部,分散成大小不等的纤维束下行;至延髓锥体,纤维又集拢形成一束。在锥体下端,绝大部分纤维(约70%~90%)左右相互交叉,形成锥体交叉。交叉后的纤维至对侧脊髓外侧索的后外侧部下行,形成皮质脊髓侧束,在下行过程中陆续止于脊髓前角细胞;小部分纤维不交叉,进入脊髓的前索,组成皮质脊髓前束,其纤维逐节经白质前连合交叉终止于对侧的前角运动细胞。这些纤维束粘合紧密的变异程度会反映出部分各向异性(fractional anisotropy,FA)值在CST走行上变异较大[7 8] 。
DTI 测量的是水分子的弥散运动,它受到细胞本身特征和阻碍水分子运动的细胞结构的影响。脑白质、脑灰质、脑脊液由于细胞本身特征和阻碍水分子运动的细胞结构的不同,其各向异性就有所不同,因而在DTI图像上呈不同灰度的图像。在FA图中可辨认出大多数白质内主要的纤维束。在正常DTI 的FA图上,正常白质表现为高信号,可辨认出脑白质内主要纤维束的走行,如胼胝体、内囊、外囊、锥体束等[5]。
不同解剖水平部分各向异性、平均扩散率(mean diffusivity, MD)值变化很大[9],从大脑脚到锥体FA逐渐降低,大脑脚FA值最高,脑桥以下水平FA值最低。脑桥至延髓的相邻层面FA也是高度变化的,但在大脑脚的所有层面FA均值相同; 从内囊到锥体MD呈上升趋势,MD值在延髓最高,而在脑桥最低。在脑桥CST纤维分开为多支,相互交叉横向穿越脑桥的纤维,纤维密集程度不如脑桥以上部位的,导致FA降低、MD升高(因为细胞外容积增大使水弥散率更高)。从大脑脚到锥体,许多纤维离开CST,脑桥部位有间接纤维离开各种脑干核团,大脑脚一侧有2千万纤维,而锥体一侧仅1百万纤维组成;尽管运动束在锥体比较集中,但椎体体积小,且ROI(region of interest)分析的限制性,意味着从邻近的多方向纤维束到其他脑干核团,邻近脑脊液以及锥体交叉对纤维连贯性的中断,这些因素综合导致FA降低、MD升高 [10]。Schimrigk SK和 Sage CA等主张将ROI设置在纤维高度集中的内囊后肢的尾侧[7 8] 。Sage CA等发现脑室周围白质FA降低,因为上纵束和胼胝体纤维(与水平CST走向垂直)在该部位出现,它们的不同弥散主方向导致FA下降,而MD不受平均弥散方向的影响,因而在室周水平没有明显变化[8]。
目前对DTI研究主要采用的设置感兴趣区域(region of interest,ROI)的方法,其优点是脑部某些特定部位可准确定位(如锥体束),但也有缺点在感兴趣的CST图像上人为定位,受研究者主观影响大。ROI结构的边缘如何避免脑脊液或灰质的部分容积影响(partial volume contamination)是最普遍关注的问题[10]。采用纤维束追踪成像技术(fibertracking)选择ROI可避免研究者自身因素的影响,能够提供纤维束重建,从该方法获得的量化分析方法能较好量化比较两组间的弥散特性, 可比ROI的FA图提供更多关于白质结构信息,更为客观的评价白质完整性[8]。纤维成像术是一个阐明白质纤维走行的极好工具,但不适用于容积分析(体积分析)。纤维成像依据FA、ROI区域图像清晰度、信噪比而变化,因而作者认为采用纤维成像获得的CST体积量化评价不准确,然而该技术可用于CST特定区域的成像[11],但不能完全克服ROI分析的部分容积效应,需要更高分辨率的DTI设备及与DTI有关的新技术:弥散频谱成像(diffusion spectrum imaging,DSI)。
鉴于ROI的不足之处,Schimrigk SK介绍了一种新的方法:混合概率模型(probabilistic mixture model)以提高DTI参数的精确度,直接对DTI数据进行量化分析,可将ROI区域内的像素自动分类为纤维、非纤维(背景)和混合状态,可以将混合中的纯纤维分离出来,即使纤维束彼此十分接近。该方法能最大程度的减少研究者个人因素对结果的影响[7]。该结果已在胼胝体得到验证[12] 。
二、ALS皮质脊髓束DTI图象
国外关于DTI在肌萎缩侧索硬化症中的应用研究,选取的感兴趣区(ROI)多集中在皮质脊髓束走行区的放射冠、内囊后肢、大脑脚、脑桥以及延髓的锥体,近年来一些研究者将DTI的研究扩展到全脑[13] 、颈髓[14]。在ALS的DTI图像上,多数文献报告CST的弥散值的改变:FA值降低, ADC/MD值升高,尤其是内囊后肢水平[13 15 16 17]。Schimrigk SK认为辨别健康人与ALS应选择在内囊,具有最小变异和最大差异,如果不考虑年龄,FA<0.57/0.55可认为异常[8]。
(1)FA值
研究发现不仅CST出现FA值,CST外皮质也有阳性结果 (丘脑、左岛叶、左室周运动前区、右顶叶皮质[13]、右额下回白质[18]、左中央前回、胼胝体[19])。另有学者发现相对健侧的大脑脚改变明显[5]。Hong YH也认为大脑脚是ALS与对照组唯一显示弥散特性明显改变的区域(p<0.001 for FA, p=0.001 for MD),因为大脑脚部位锥体束走行紧密,因此认为大脑脚是研究ALS CST潜在病变的理想区域[9]。但是Yin H观察到皮层下白质、半卵圆中心、脑室周围白质、内囊后肢FA值变化,但在大脑脚未发现异常,作者分析症状较短(平均15.63月)可能造成结果与别人不同。纤维束周围的部分容积效应,可能还混有蝶骨空腔造成的脑干部位的不清晰结果,可能是大脑脚差异无显著意义的原因[20]。Toosy AT曾报道内囊FA左右不对称,但与左右利手无关[10]。但其他人未发现FA左右显著差异[16]。ALS神经变性不仅在运动通路,也影响基底神经节、 边缘系统、脊髓中央。而且内囊脑干的病理特点没有脊髓的显著,尤其在延髓发病组[21]。延髓发病平均FA(0.509)低于肢体发病FA(0.558),也低于正常人(0.561)[22] 。
许多研究者发现FA值与疾病严重度之间有联系[8 16]或有中度关联(r=0.51, P<.05)[15]。但是结论不同,甚至相反。Wong JC发现内囊FA值与病程正相关[5],但Schimrigk SK发现内囊FA值与病程负相关[7],也有发现双侧胼胝体、半卵圆中心FA值与病程负相关[13]。颈部的FA值与ALS功能分数(ALS Functional Rating Score)有关(r = 0.74, p<0.001),颈部和脑部的平均FA中度相关(r = 0.37, p = 0.05) [14]。其他研究还认为FA与UMN 体征有关(r=-0.81, p<0.001)[10],FA与疾病严重度和UMN受累有关[21]。
但也有FA与疾病严重度之间无关联的结论[7 15],这些学者认为 ALSFRS-R并非特定地用于评价上运动神经元疾病,包含许多临床发现,包括LMN体征,可能与CST损害不特异,很难将上下运动神经元损害对于整体残疾的影响区别开。一般地,疾病临床症状与病理发现之间的联系很少,因为已经有研究者报告在有严重的临床残疾的病例其CST没有变化,而相反的结果也有报道[23 24]。 Toosy AT等认为比较UMN和LMN的DTI结果不可行,因典型ALS通常混合有两种表现,将来的研究可以去比较UMN为主型同混合型及 LMN体征为主型去探索DTI分辨CST变性是否可行[10] ,Hong YH认为可能是病例的病程较短(10.8±5.7月),而Ellis的研究对象其病程较长(32.9±32.2月肢体发病、26.1±22.1月延髓发病)[9]。
(2)表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)/MD值
观察发现双侧内囊MD增高[10],运动皮质、室周运动前区、岛叶海马结构、右颞上回MD也增加[13],MD异常的区域灰质体积广泛减少[15]。
对于ADC/MD的研究结果较为一致。研究发现大脑脚ADC与亚希瓦斯等级评量痉挛(Ashworth spasticity score )正相关[5],MD与病程有关 [16],MD继发于轴索损失,纤维密度降低的细胞外容积增高[21]。Wang S发现内囊后肢的ADC值与疾病持续时间紧密相关,同Ellis等的研究结果类似。ALS变化在疾病早期可能影响FA值,而ADC值的上升代表更多神经元缺失的慢性改变。研究结果也证明患侧ADC值是疾病持续状态的一个独立指标,然而患侧FA值的变化则更能提示疾病的进展。一般地,这种结果与ALS病理结果相同,因为持续时间越长,神经元缺失及轴索变性更严重。因此,FA ADC能提供重要的早期诊断信息[ 15 ] 。
(3)CST体积
文献中对CST体积这部分研究结果较少,仅发现灰质容积减少、白质容积未见异常[13]。双侧CST体积显著减少,且CST体积与各临床参数(病程、ALSFRS-R、UMN分数)之间无联系[12]。
目前对于DTI图像结果的解释多归结为纤维束本身解剖结构的差异和/或ALS病理变化的结果。但大多数病理研究集中于晚期或接近晚期,对活体病理和短期进展知之甚少[10], Valsasina P认为需要对脑和颈髓弥散变化进行纵向研究[14]。
内囊后肢FA降低表明限制水分子自由运动的屏障破坏,可能是轴突变性。各种解剖水平的弥散特性不同可能是其本身解剖结构不均或ALS分布不均的病理损害。内囊部位弥散各向异性高,其CST纤维密集;脑桥延髓部位各向异性低,CST纤维连贯少,因为存在横向脑桥纤维,以及脑神经核和脑神经根的出现[15]。一些尸检结果也描述了CST不均匀受累和多种形式的变性[25]。尽管存在广泛的髓鞘脱失,但几乎所有的ALS在内囊后肢部位都有髓鞘变性[26],因此我们相信,内囊后肢是量化CST变性的最理想部位。颈髓几何微结构的扭曲程度与临床无力程度有非常强的联系[14]。
FA值减少提示组织有序性缺失;MD值增加提示限制水分子移动的结构障碍缺失。 Valsasina P研究ALS颈髓的弥散变化时发现FA减少MD不变, MD平均值没有相应增加,即MD与FA不匹配。颈髓萎缩可增加CSF的部分容积效应,但作者并不认为观察到的FA下降受到颈髓边缘CSF的极大影响,原因在于:部分容积效应对FA MD的影响是一致的(即同时影响FA MD);颈髓代表性区域经校正后也检测了FA 这样保留了统计学意义;考虑到只有颈髓边缘的像素 ,CSF的影响是微小的。继发于轴索变性及LMN丧失的神经胶质细胞增生可能导致MD值的假性正常( FA减少因为胶质细胞与其取代的组织各向异性不同) ,CST神经纤维部分变性和碎裂产生的细胞碎片也可能是导致MD假性正常 FA减少的原因[14]。
细胞外基质促进水分子弥散而增加MD;存在于轴突间的星形胶质细胞阻碍水分子自由弥散而降低MD;部分变性细胞碎片或沿CST的崩解的纤维也在残存轴突间限制弥散而降低MD。ALS病理变化造成MD改变是细胞外基质扩充等类似因素竞争作用的平衡。尸检发现脑干部位有噬神经细胞现象、收缩、固缩空泡化支持该观点[10]。
纤维追踪分析显示CST的前中部分受损; 像素分析显示全脑弥散参数改变,包括额叶颞叶顶叶[8]。额前皮质、运动前区:主要运动皮层的Betz细胞变性造成白质传入传出纤维继发变性;顶叶皮质异常:主要感觉皮层与顶叶间的本体感觉纤维继发变性;但是并不是所有CST外的白质变性可简单归结为继发变性。海马、岛叶、眶额白质改变显著,可能反映一部分ALS认知障碍的解剖学基础。但作者的研究对象没有一个有认知障碍,由此支持一种观点:ALS侵犯了整个额颞大脑,甚至在没有认知障碍的病人,仅一小部分ALS有额颞区域改变明显出现认知改变。有报告指出如果详细检查的话至少50%的病人存在认知障碍[27]。
Sach M为研究DTI对发现UMN早期损害的价值,他们研究了6个MRI检测时尚未发现UMN临床体征的ALS,这些病人在疾病进程中逐渐出现锥体束征,但图像上早已出现CST纤维完整性的降低,出现胼胝体FA降低,因为变性的锥体束经过胼胝体中间,ALS常发现胼胝体萎缩,造成认知障碍、精神症状[19]。
三、展望
DTI为ALS研究发展提供了巨大空间,将为临床诊断及临床疗效评价提供更多的帮助,是目前唯一无创地评价ALS对白质纤维束的影响的有效方法,在中枢神经系统中有着十分广阔的应用前景,但目前研究局限在于观察对象较少,尤其是部分病人的ALS诊断并不十分确切。考虑到该病的发病率偏低,更多数量且相似的病例收集难度较大, 大样本人群的研究有一定困难。将来的研究可以去比较UMN体征为主同混合型及LMN体征为主去探索DTI分辨CST变性的独特优势,并确定一种客观的诊断标准。随着磁共振技术的进步和分析软件的开发,以及对ALS分子病理学的更多了解,DTI必将成为一项成熟、高效的诊断工具,为临床提供重要帮助。
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