乳腺癌内分泌治疗

一、乳腺癌内分泌治疗按其作用机制分为三类：

1.       选择性雌激素受体（estrogen receptors）调变剂及雌激素拮抗剂

⑴ 雌激素衍生物：三苯氧胺（Tamoxifen）、托瑞米芬（toremifene）重庆市肿瘤医院乳腺疾病防治中心周鑫

⑵ 非甾体复合物：雷洛昔芬（raloxifene）

⑶ 甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用 氟维司群（fulvestrant）

⑷ 孕酮类药物

2.       芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors）

⑴ 第一代芳香化酶抑制剂：氨鲁米特等

⑵ 第二代芳香化酶抑制剂：兰他隆等

⑶ 第三代芳香化酶抑制剂

1)       按其结构分为：甾体类、非甾体类；

2)       按其作用分为：可逆性、非可逆性。

3.       卵巢去势：手术、放疗、药物（LHRH类似物去势和化疗去势）

二、乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床应用指南

1.  乳腺癌术后辅助内分泌治疗适应症

激素受体ER和(或) PR阳性的乳腺癌患者。

2.  治疗前谈话

⑴     与患者及家属进行医患沟通，向其明确指出并强调乳腺癌内分泌治疗的重要性。

⑵     乳腺癌内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。

⑶     内分泌治疗可能发生的不良反应：

⑴   雌激素受体拮抗剂：子宫内膜增厚等。

②芳香化酶抑制剂：骨质疏松等。

3.  乳腺癌术后辅助内分泌治疗与其他辅助治疗的顺序

⑴    辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。

⑵    一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。

4.  绝经前乳腺癌内分泌治疗方案及注意事项

⑴     一般情况下，首选他莫昔芬20 mg/d×5年。治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1 次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。

⑵     虽然托瑞米芬在欧美少有大组的绝经前乳腺癌循证医学资料, 但在我国日常临床实践中，用托瑞米芬60 mg/d×5年代替他莫昔芬也是可行的。

⑶     卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：

⑴   高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可以与第三代芳香化酶抑制剂联合应用，但目前尚无充分证据显示其优于卵巢去势与他莫昔芬的联合。

⑵   不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用。

⑶   对他莫昔芬有禁忌者。

⑷     卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势(GnRHa)，若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~3年。

5.  绝经后乳腺癌内分泌治疗方案及注意事项（绝经标准详见附件1）

⑴     第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：

⑴   高度复发风险患者。

⑵   对他莫昔芬有禁忌的患者；或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者。

⑶   在用他莫昔芬20mg/d×5年后的高度风险患者。

⑵     芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦)，或者在他莫昔芬治疗2～3年后再转用2～3年(依西美坦或阿那曲唑)，亦或在他莫昔芬用满5年之后的高度风险患者再继续应用5年(来曲唑) 。一旦使用1种第三代芳香化酶抑制剂，如果无特殊原因，不推荐换用其他第三代芳香化酶抑制剂。

⑶     可选用他莫昔芬。他莫昔芬20 mg/d×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每半至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。

⑷     也可选用他莫昔芬以外的其他雌激素受体调节剂，如托瑞米芬60 mg/d×5年。

⑸     绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。

⑹     芳香化酶抑制剂和LHRH类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度。并进行T-评分(T-Score)，T-Score为<-2.5，开始使用双膦酸盐治疗；T-Score为-2.5~-1.0，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score为>-1.0，不推荐使用双膦酸盐。

三、乳腺癌新辅助内分泌治疗临床应用指南

1.       定义：新辅助内分泌治疗（neoadjuvant   endocrine  therapy , NAET）是指对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗。

2.       治疗前谈话：

                              ⑴              NAET 和新辅助化疗相似 , 能够使那些对内分泌治疗敏感的乳腺癌达到原发病灶和区域淋巴结降期的目的 , 从而提高乳腺癌的局部控制率 , 为可能需要行乳房切除术的患者提供保留乳房的机会。

                              ⑵              还可以抑制体内已经存在的微小转移灶。

3.       适应症：术前新辅助内分泌治疗，可以是绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者，可以通过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。

4.       治疗时间：

                              ⑴              NAET 的理想治疗持续时间尚不确定 , 早期临床研究发现及 Edinburgh 临床研究中心建议 , NAET的时间为 3 个月, 不同的 NAET方案最大起效时间可能略有差别。NAET的最佳治疗疗程 , 根据1～2 个月治疗后的疗效确定 , 肿瘤缩小的患者可以在 3 ～4 个月治疗后考虑手术 , 未缩小者也应治疗 4 ～6 个月后再手术。

                               ⑵              NAET 的 pCR 较低 , 对肿瘤局部控制率有限 , 肿瘤缩小后如无手术禁忌症应适时手术, 不可一味依赖内分泌治疗以试图达到长期控制局部肿瘤的效果 , 否则 , 可能出现肿瘤因耐药而复发。

5.       NAET 相关临床试验

                              ⑴              现在有关乳腺癌 NAET 临床试验主要在两类患者中进行 , 一类是激素受体阳性、绝经后的年老患者 ; 另一类是激素受体阳性、局部晚期乳腺癌( LABC ) 患者 , 治疗效果报道不一。

                              ⑵              有关来曲唑的国际性随机双盲对比试验 P024临床研究结果（来自Clin  Oncol杂志报道）表明，第三代芳香化酶抑制剂来曲唑对绝经后患者新辅助治疗疗效优于TAM 。来曲唑组和 TAM 组的临床有效率分别为 5 5 %和 3 6 %  ( P  < 0.  05 ) , 且来曲唑的起效时间要早于 TAM。对于 ER阳性同时伴有癌基因 erbB-1 和 (或 )erbB-2 阳性的患者 , 来曲唑组有效率为 8 8 % , TAM 组有效率仅为 2 l %。

6.       乳腺癌新辅助内分泌治疗现状

                              ⑴              术前新辅助内分泌治疗的理念已越来越多被接受，但目前临床应用方面有较大困难。

                              ⑵              原因是那些需要术前治疗的局部晚期患者，如果采用新辅助化疗的话，只需要明确病理诊断就可以开始，而且一线联合化疗的有效率较高。而采用术前新辅助内分泌治疗，则需要等待肿瘤组织的激素受体检测结果，而中国妇女激素受体阳性率为50％左右，受体阴性患者不适合选用内分泌治疗；即使是受体阳性的绝经前患者也可以选择化疗。

                              ⑶              不过随着我国人口老龄化和医患双方对内分泌治疗理念不断更新，术前新辅助内分泌治疗的临床应用会更加广泛。

7.       尚待解决的问题

                              ⑴              相比于术后辅助化疗 , NAET 在早期乳腺癌患者中的应用是否更具有优 越 性。

                              ⑵              NAET 是否能改善患者的长期存活率。

                              ⑶              作 为 保 乳 或 降 期 目 的NAET是否可以采用联合用药。

                              ⑷              局部晚期乳腺癌进行 NAET 后保乳手术的局部控制率。

                              ⑸              NAET 的最佳疗程。

                              ⑹              疗效、预测的生物学标记及如何合理的选择药物等有待进一步研究。

四、晚期复发转移乳腺癌内分泌治疗临床应用指南

1.    适应症：

                   ⑴              ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌。

                   ⑵              转移灶仅局限于骨或软组织。

                   ⑶              无症状的内脏转移。

                   ⑷              复发距手术时间较长，一般>2年。

                   ⑸              原则上内分泌治疗适合于激素受体阳性的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，只要其临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。

2.    治疗前谈话：

⑴  与患者及家属进行医患沟通，向其明确指出并强调复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长生存期、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性尽可能小的治疗方案。只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。

⑵  内分泌治疗可能发生的不良反应。

3.    内分泌治疗药物及方式

　  ⑴  绝经后患者的内分泌治疗包括：芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)、作用于雌激素受体的药物(他莫昔芬和氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。

　  ⑵  绝经前患者的内分泌治疗包括：他莫昔芬、LHRH类似物(戈舍瑞林和luprolide)、外科手术去势、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)和大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。

4.    内分泌一线治疗的选择和注意事项

⑴ 没有接受过抗雌激素治疗或距既往的抗雌激素治疗1年以上的绝经后复发患者，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都是合理的选择。

⑵    他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。

⑶   既往接受过抗雌激素治疗并且距抗雌激素治疗1年内复发转移的绝经后患者，芳香化酶抑制剂是首选的一线治疗。

⑷   未接受抗雌激素治疗的绝经前患者，可选择治疗为他莫昔芬，卵巢去势，或卵巢去势加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。

5.    内分泌解救治疗的选择及注意事项

                   ⑴              尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。

                   ⑵              他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。

                   ⑶              一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮)。

                   ⑷              ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。

                   ⑸              二线内分泌治疗之后的内分泌治疗最佳选择，尚缺乏高水平的证据供参考。

 

 

　

 

 

附件1　绝经的定义

　　绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态：

1.       双侧卵巢切除术后。

2.       年龄≥60岁。

3.       年龄＜60岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。

4.       年龄＜60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的的患者，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。

注：正在接受LHRH拮抗剂/激动剂的患者月经状况无法判断。化疗前未绝经者即使化疗后绝经也不能判断其为绝经后状态，化疗或内分泌或去势治疗后绝经的患者需反复测定FSH和雌二醇水平，确认其为绝经后状态时方能应用芳香化酶抑制剂。