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- 刘宝林主任医师
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医院:
中国医科大学附属盛京医院
科室:
结直肠、肛门外科
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- 关于结直肠癌个体化治疗的思考
- 作者:刘宝林|发布时间:2010-11-01|浏览量:408次
关于结直肠癌个体化治疗的思考
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关键词: CSCO2010;结直肠癌 |
调查问题 1 您对分子标志物在结直肠癌临床实践中的应用有何想法? 2 怎样正确使用靶向药物? 3 对于老年结肠癌患者,如何治疗比较适当? 调查对象 中国医科大学附属第四医院胃肠外科李晓霞主任医师 四川大学华西医院肿瘤中心李秋副教授 问题1 李晓霞:结直肠癌(CRC)发病率在我国恶性肿瘤中居第五位,目前仅有5%的患者能在早期得到诊断,大部分患者都失去了最佳治疗时机。 肿瘤标志物与肿瘤的发生、发展密切相关,在肿瘤诊治及预后判断中发挥着重要作用。传统的肿瘤标志物着眼于临床特征及生化指标两方面,难以达到早期诊断、预后判断和疗效预测的要求。随着CRC发生发展的分子机制不断明朗,相关研究开始着眼于肿瘤分子标志物的筛选,新的肿瘤分子标志物相继被发现,为临床医师开展CRC早期诊断、预后及疗效预测提供了有力武器。 早期诊断分子标志物早期CRC常缺乏特异性临床表现,传统筛查手段(如粪便潜血)存在敏感性及特异性不足的缺陷,故临床医师对结直肠癌的早期诊断倍感头痛。 近期,在2010年ASCO GI研讨会上报道了血CD24检测在结肠癌筛查中的价值。该研究结果表明,与金标准结肠镜检查相比,CD24检测发现肠癌的敏感性和特异性均高达92%,而发现腺瘤的敏感性和特异性则分别为84.2%和89.2%。这是一个非常令人振奋的结果,若其能在大规模的人群筛查中得到验证,那么此类分子标志物无疑能在CRC早期诊断中起到巨大作用。 预后预测分子标志物临床上,大多数CRC患者均已是进展期,故在治疗同时须关注的另一问题就是对患者预后的预测。现行的预测根据是国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期,分期不同,预后不同,但同一分期亦可存在不同预后,这就需要开发新的指标对预测结果进行修正,分子标志物无疑是潜在的最佳选择,而微卫星不稳定性(MSI)则是目前研究较多的预后预测分子标志物。 众所周知,CRC中存在染色体不稳定性(CIN)和MSI两种发病机制。前者包括整条染色体的插入或缺失、染色体易位或重排,存在于绝大多数散发CRC中;后者指微卫星序列中重复单位的插入或缺失,多由DNA错配修复系统改变所致,存在于遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)及大约15%的散发CRC中。两种类型的CRC具有不同的临床病理特征及预后,对于存在高度MSI的CRC患者具有右侧居多,分期较早,组织病理学分化较差、有印戒细胞、淋巴细胞浸润等特征,但同时具有较好的预后。另外,MSI还可用于评价基于氟尿嘧啶类辅助化疗的疗效。2008年的一组研究表明,有高度MSI的Ⅱ期CRC患者接受辅助化疗后的5年无病生存(DFS)率低于未接受辅助化疗者。 基于上述证据,我们认为应将MSI检测列入CRC的治疗常规,同时建议建立全国性的检测标准,以保证其预测价值的一致性。 疗效预测分子标志物化疗是当前肿瘤治疗最重要的方法之一,但临床结果显示,每种化疗方案的获益患者通常只有40%。这是因为每种化疗药物都存在其独特的作用靶标及代谢途径,而这些靶标在不同个体中的分布及表达情况差异明显,从而导致化疗药物应用在一部分患者中疗效明显且副作用小,而在另一部分患者中非但无益却发生严重的副作用。这种差异在分子靶向药物上表现得更为明显,只有在确认患者存在相关靶点的情况下,分子靶向药物的使用才是合理而有效的。 必须指出,目前识别到的CRC分子标志物只是作用于CRC进展中某一阶段的某一环节,其远远未能覆盖整个CRC发展过程,因此以基础指导临床就会导致“理论上应该有效、实际却未达预期”的现象发生。考虑到CRC发生发展的多阶段性,每个阶段都存在着相应的分子标志物,那么我们认为,完美的疗效预测标志物应是由多个分子标志物有机结合而形成的分子标志物评价系统,这样才能对CRC患者的病情进行科学的评价,从而真正做到个体化治疗,即在合适的时间、针对合适的患者、使用合适的药物。 继贝伐珠单抗在辅助治疗中的研究(NSABP C-08)失败后,N0147研究提示,化疗联合西妥昔单抗未能进一步改善Ⅲ期结肠癌患者的术后生存。我们在临床治疗中应用靶向治疗,不仅应该观察疗效,还要获取更多的循证医学证据。 李秋:分子标志物可分为预后标志物和预测标志物。预后标志物预示患者预后,预测标志物预示某种治疗疗效和副作用发生率。但实际上,一些分子并不能简单地被划归为预后标志物或预测标志物,比如KRAS是否和预后相关现在仍有争议。 尽管现在关于分子标志物的研究已如火如荼,但真正应用于临床的只有以KRAS突变状态预测抗EGFR单抗疗效。令人费解的是,抗EGFR单抗疗效反而与免疫组化检测到的EGFR表达水平无关。这一现象的原因不清,可能与目前检测的敏感性有关,也可能和EGFR 与配体间的亲和性有关,但EGFR信号传导通路的复杂性应是其中的重要原因。这就提示我们,在分子标志物研究中,不应仅仅看到靶分子,还要考虑整个信号传导通路或整个药物代谢途径。 我想,理想的预后标志物或预测标志物应具备以下条件:① 结果提示“全”或“无”,通过定性(阳性或阴性)而非定量来判断预测意义,如KRAS突变预示抗EGFR单抗治疗无效;② 取样方便,前后一致,目前多项研究均对肿瘤组织进行基因检测,有的分子在原发灶和转移灶的表达不一致,如PTEN,这就限制了该标志物的临床应用;③ 检测方法简单易行,易建立统一的质控标准。 目前针对预后标志物或预测标志物的研究多属回顾性研究,样本量较小,往往仅针对某个或某些分子,结果缺乏说服力。与新药研究不同,分子标志物研究难以激发医药公司的兴趣,而且一些分子的多态性在不同人种之间存在较大差异,这就更需要中国的肿瘤研究者将临床和基础工作结合起来,集中资源,加强协作,共同推动CRC个体化治疗不断发展,为更多患者带来生存希望。 问题2 李秋:在选择靶向药物时,应注意以下几点。1. 根据KRAS突变状态选择靶向药物。2. 两种分子靶向药物不能联合应用。PACCE研究结合CAIRO2研究表明,两种分子靶向药物联合治疗(抗VEGF/EGFR)并不能给患者带来额外益处,而副作用更多,对生存产生不利影响。3. 辅助治疗不能使用靶向药物。NSABPC-08 研究和NCCTG N0147研究均提示,在mFOLFOX6化疗基础上联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗,并未增加患者的3年DFS率。4. 注意监测靶向药物的不良反应。靶向药物不是直接的细胞毒性药物,其不良反应容易被忽视,随着该类药物从临床试验应用到社区患者,将会出现一些意料之外的不良事件,需要临床医师在治疗前慎重筛选患者,告知其治疗风险,在用药中和用药后均不可放松警惕。 问题3 李秋:在辅助治疗方面,与≤70岁的患者相比,>70岁的患者同样可从5-FU/LV单药辅助化疗中获益,OS期和至疾病复发时间有所延长。ACCENT和MOSAIC研究提示:对于老年患者,是否应给予含奥沙利铂方案化疗有待商榷。但去年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道的NO16968 研究显示,XELOX的治疗优势在年龄≥65岁和≥70 岁的患者中保持不变,尽管老年亚组的治疗时间更短,剂量强度也有所降低。对于老年晚期结直肠癌患者,近年来的多项荟萃分析表明,无论是基于奥沙利铂或伊立替康的化疗方案,还是联合西妥昔单抗和贝伐珠单抗的治疗方案,年龄大于65或70岁的结直肠癌患者均可从治疗中获益,而且耐受性良好。但是,由于在既往临床试验中,老年患者所占比例较低,应用这些结论时应慎之又慎。目前倾向于不把年龄作为一项独立的决策因素,而是全面评估老年患者的体能状态、重要脏器储备功能、合并症控制情况和心理需求等,积极制定个体化治疗策略。 |
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