慢性乙肝患者如何选用抗病毒治疗

慢性乙型肝炎联合治疗专家共识
慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会
2011年5月，《中华实验和临床感染病杂中国医科大学附属第一医院消化内科李异玲
志（ 电子版） 》、《中国肝脏病杂志（ 电子
版）》、《Infection International（Electronic
Edition）》编辑部组织国内部分专家讨论并形成
了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》，
推动和规范了慢性乙型肝炎（CHB）的联合抗
病毒治疗策略。随着CHB联合治疗临床证据的
不断增加，联合治疗的概念由抗病毒药物间的联
合逐步扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病
毒药物与免疫调节药物间的联合。基于此，编辑
部再次组织专家对相关证据进行整理分析，形成
了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》。应该看
到，虽然本共识的制定是按照循证医学原则，但
大量联合治疗的临床研究尚在进行中，本共识目
前尚不能完全回答CHB联合治疗中所能遇到的问
题。随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证
据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时
的修订。
1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗
1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性 干扰
素α（IFN-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病
毒单药治疗是目前CHB的主要治疗策略，且经抗
病毒治疗后CHB患者的远期预后获得了显著改善[1-3]。但
单药治疗应答率较低（表1），多数患者需长期用
药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异
率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。
在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗
病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠
的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗
病毒治疗是重要的发展方向。前者主要是基于两
种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒
治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的
NUC之间协同治疗不同的病毒群。
1.2 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类
表 1 CHB患者单药抗病毒治疗的应答情况[1,4-17]
观察指标
治疗用药
LAM ADV ETV LdT TDF Peg-IFN
HBeAg（＋）患者治疗48或52周
HBV DNA低于检测下限40～44 21 67 60 76 25
HBeAg血清学转换率16～21 12 21 22 21 27
HBsAg阴转率＜ 1 0 2 0 3 3
HBeAg（＋）患者长期治疗
HBV DNA低于检测下限NA 39（5.0） 94（5.0） 79（4.0） 77（4.0） 13（4.5）
HBeAg血清学转换率 47（3.0） 48（5.0） 41（5.0） 42（4.0） 31（3.0） 37（4.5）
HBsAg阴转率0～3（2.5） 2（5.0） 5（2.0） 1（2.0） 10（4.0） 8（4.5）
HBeAg（－）患者治疗48或52周
HBV DNA低于检测下限60～73 51 90 88 93 63
HBsAg阴转率＜ 1 NA ＜ 1 ＜ 1 0 4
HBeAg（－）患者长期治疗
HBV DNA低于检测下限 6（4.0） 67（5.0） NA 84（4.0） 86（3.0） 18（4.0）
HBsAg阴转率＜ 1（4.0） 5（5.0） NA ＜ 1（2.0） 0（4.0） 8（4.0）
40 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2012 年 第 4 卷 第 1 期
型 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或
两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略。国
内外已经上市的常规IFN-α、Peg-IFN、LAM、
ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其
与TDF的合剂特鲁瓦达（truvada）等中的任何两
种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合
抗病毒治疗的范畴。根据目前有限的临床证据，
联合抗病毒治疗主要包括3种类型：初始联合（de
novo combination therapy）、优化联合（optimized
combination therapy）和挽救治疗联合（rescue
图 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型
combination therapy）（图1）。
1.3 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗方案
1.3.1 慢性乙型肝炎的NUC联合抗病毒治疗
⑴NUC初始联合治疗：目前，多数专家认为
并非所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策
略，但根据患者疾病进展程度和临床特点，对基
线HBV DNA较高的患者、失代偿期肝硬化患者、
HBV/HCV或HBV/HIV共感染者采用初始联合抗病
毒治疗的策略，已积累了丰富的循证医学证据。
①适应证：对于基线HBV DNA较高的患者
（≥ 8 log10 拷贝/ml）、失代偿期肝硬化患者，可
推荐初始联合抗病毒治疗的策略或选择抗病毒作
用强和耐药发生率低的NUC单药治疗。多项研究
表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAM等
单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低
且耐药变异发生率较高[4,5]；而初始联合抗病毒治
疗可提高疗效、降低耐药率[6]。基线HBV DNA较
高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物
（ETV或TDF）单药治疗。已进展为失代偿期肝硬
化的患者，需长期应用NUC抗病毒治疗，为降低
耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药
的NUC联合治疗策略[7,8]。
②药物选择：不同NUC药物的联合抗病毒治
疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行
联合治疗。一项LdT、LAM及两者联合治疗的Ⅱ
期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高
HBV DNA抑制水平、HBeAg转换（或消失）率及
降低HBV反跳发生率[9]，因此不建议应用存在交
叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则，对
于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组
合：LAM ＋ ADV或LdT ＋ ADV。一项随机研究
比较了ETV单药治疗与ETV联合TDF治疗HBeAg
（＋）或HBeAg（－）CHB初治患者的疗效和安
全性，结果显示第96周时，两组初治患者抗病毒
疗效无显著差异，ETV ＋ TDF联合治疗与ETV单
药治疗疗效无显著差异，但基线病毒载量 ≥108
IU/ml（1 IU/ml ≈ 5.26 拷贝/ml，Cobas Amplicor）
的HBeAg（＋）患者联合治疗效果更佳[10]。
⑵优化联合治疗：多项研究表明，CHB治疗
路线图策略[11,12]在提高NUC单药治疗应答不佳患者
的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一
定作用[13,14]。核苷（酸）类似物单药治疗应答不佳
患者应考虑联合治疗。
①应用NUC单药治疗的患者应在治疗12周时
进行评估，与基线水平相比血清HBV DNA下降小
于2 log10拷贝/ml时确定为原发性治疗失败，应改变治疗
方案，加用无交叉耐药或改用效力更强的药物。
②治疗24周时再次检测血清HBV DNA水平，
并根据疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。
对于达到完全病毒学应答（HBV DNA下降至
检测水平以下）的患者，继续应用原药物治疗，
可延长随访间隔时间至6个月1次。
对于部分病毒学应答（3 log10拷贝/ml ＜ HBV
DNA ＜ 4 log10拷贝/ml）的患者，应根据初始治
疗药物种类采取不同处理策略：如果使用耐药变
异发生率较高的药物（如LAM），应考虑加用另
一种无交叉耐药的药物（如ADV或TDF），以防
止耐药变异和病毒反跳的出现；如果使用耐药变
异发生率较低的药物（如ETV），应每3个月监测
1次，并持续48周以上；如果使用耐药变异发生
率较低但抗病毒作用亦较弱的药物（如ADV），
《中国肝脏病杂志（电子版）》2012年 第 4 卷 第 1 期 ● 指南 ● 41
应每3个月监测1次。如果在48周仍为部分病毒学
应答或变为不充分病毒学应答，则应改变治疗方
案，加用耐药位点不重叠的NUC或IFN-α/Peg-IFN。如
果48周时为完全病毒学应答，则可继续原治疗。
对于应答不充分（HBV DNA ≥ 4 log10拷贝/ml）
的患者，应该考虑换药或加用与原药物无交叉耐
药的药物，每3个月1次持续监测。超过48周后，
可适当延长监测间期，如果血清HBV DNA降至检
测下限以下，监测间期可延长至6个月。最初达到
完全应答后又转为应答不充分者，在任何时候均
可采用加药的策略。加药后随访监测的频率为每3
个月1次。
⑶挽救联合治疗：大多数接受NUC治疗的
CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答，而需
要接受长期治疗，这必将增加病毒耐药的风险。
随着上市NUC种类的增加，HBV耐药变异的复杂
性也大大增加。对绝大多数NUC耐药者，尤其是
失代偿期肝硬化患者，需及早进行挽救治疗。通
常病毒学突破先于生物化学突破，在生物化学突
破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、
肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风
险，加用无交叉耐药的第二种药物是治疗的有效
策略[15,16]。其具体挽救治疗方案推荐如下：
①LAM耐药：加用ADV或TDF。
②ADV耐药：如存在rtN236T变异，加用
LAM、ETV或LdT，或换用特鲁瓦达。如存在
rtA181T/V变异，加ETV（TDF + ETV联用的安全
性尚不清楚）或改用特鲁瓦达。
③LdT耐药：加用ADV或TDF（该联合治疗的
长期安全性不确定）。
④ETV耐药：加用ADV或TDF（该联合治疗
的安全性尚不确定）。
⑤TDF耐药：目前尚无TDF耐药的资料。推荐
在专业实验室进行基因型和表型耐药变异检测以
确定其交叉耐药特征。理论上可加用ETV、LdT、
LAM或ETB（该联合治疗的安全性尚不确定）。
1.3.2 慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗 由
于传播途径类似，中国普通人群的HBV感染流
行率仍然高达7.18%，因此，HBV与丙型肝炎病
毒（HCV）、人免疫缺陷病毒（HIV）的共感染
（coinfection）也十分常见。HBV/HCV、HBV/
HIV共感染的患者，根据其疾病的具体特点，可采
用不同的联合抗病毒治疗策略。
⑴HBV/HCV共感染的治疗：约10%～20%的
CHB患者存在HCV共感染。HBV与HCV共感染可
增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝
细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相
互作用，多表现为HCV感染对HBV的抑制作用。
此类共感染者的治疗，要综合患者HBV DNA载
量、HCV RNA载量以及ALT情况，采取不同治疗
方案（表2）。共感染者如果仅进行抗HCV治疗，
在有效抑制HCV后，可解除HCV对HBV的抑制作
用，表现为HBV的活化或病情加重，在治疗中应
监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志
物的变化[17]。
⑵HBV/HIV共感染的治疗：约6%～13%的
HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加
HBV感染者HBV DNA载量，降低自发性HBeAg
血清学转换率，加重肝脏病变并增加患者肝脏疾
病相关病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治疗
方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法
（HAART）治疗情况。如患者需同时抗HBV与
表 2 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗原则
HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案
低于检测下限可检出参照抗HCV治疗标准方案
可检出可检出< 2 × ULN 参照抗HCV治疗标准方案
可检出可检出> 2 × ULN 根据患者病情，采用PEG-IFN-α或IFN-α + RBV ± NUC治疗a
可检出低于检测下限< 2 × ULN 参照携带者的管理，暂不抗病毒治疗，定期监测
可检出低于检测下限> 2 × ULN 参考抗HBV治疗方案
低于检测下限低于检测下限暂不治疗，定期监测
注：a应避免IFN-α与LdT的联合治疗方案
42 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2012 年 第 4 卷 第 1 期
HIV治疗，则可在其HAART治疗方案中兼顾抗
HBV药物，可选择TDF联合LAM的方案或特鲁瓦
达的治疗方案；如患者HAART治疗方案中仅包含
LAM这一种抗HBV药物，应注意监测患者HBV
耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需
HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT
与IFN-α；由于LAM、TDF、ETV单药治疗有导致
HIV耐药的风险，故不建议采用LAM、TDF和ETV
治疗[18]。
2 抗感染保肝药在慢性乙型肝炎联合治疗中的
应用
抗感染保肝类药物在我国慢性乙型肝炎治
疗中的应用有着悠久历史。在抗病毒药物出现以
前，其在慢性乙型肝炎治疗中发挥了重要作用。
目前，主要的抗感染保肝药物有甘草酸类、水飞
蓟类、五味子制剂及其衍生物、化学合成的单体
化合物双环醇、细胞膜保护剂及抗氧化剂等。近
年证据表明抗病毒治疗联合抗感染保肝药可能为
慢性乙型肝炎治疗方向之一。
2.1 双环醇在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 一
项多中心、随机、对照临床试验，比较了双环醇
片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效与单
用阿德福韦酯治疗有无差异[19]。该研究共选择250
例慢性乙型肝炎患者随机分两组接受治疗（试验
组125例，每日口服阿德福韦酯10 mg，同时每日
口服双环醇片75 mg；对照组125例，每日仅给予
口服阿德福韦酯10 mg），两组均连续用药48周。
观察治疗前后血清氨基转移酶水平、HBV病毒学
标志物及肝组织学方面的改变。结果显示治疗48
周后，试验组和对照组患者的HBV DNA低于检出
下限的比率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换
率分别为34.4% vs 31.7%、29.5% vs 25.8%和20.5%
vs 18.3%（试验组vs对照组），差异无统计学意义
（P ＞ 0.05）；血清ALT、AST均显著下降，其下
降幅度分别为（123.1 ± 25.6）U/L vs（100.1 ± 30.6）U/L、
（95.5 ± 23.6）U/L vs（85.0 ± 27.5）U/L（试验组vs对
照组），且试验组更为显著（P ＜ 0.01）；血清
ALT和AST复常率分别为78.7% vs 60%和68.7% vs
54.2%（试验组vs对照组，P ＜ 0.01）。治疗结束
后，两组患者炎症坏死评分均明显下降，其下降
幅度分别为（3.8 ± 2.9）vs（2.4 ± 2.3）（试验组
vs对照组），且试验组更为显著（P ＜ 0.05）。两
组均未发生与研究药物相关的不良事件。因而，
可以认为阿德福韦酯与双环醇联合应用治疗慢性
乙型肝炎在改善肝功能及肝组织学方面疗效优于
单用阿德福韦酯，且不影响抗病毒治疗效果、安
全性良好。
基于以上研究，专家建议双环醇联合阿德福
韦酯治疗慢性乙型肝炎不仅可以抑制HBV复制，
而且能够改善肝功能及肝脏组织学评分。但对于
上述两种药物联合治疗的适应证、疗程、疗效评
价指标、长期随访结果等尚需进一步明确。
2.2 其他保肝抗炎类药物在慢性乙型肝炎联合治
疗中的应用 国内学者通过荟萃分析评价甘草酸
类药物对慢性乙型肝炎的疗效，结果显示甘草酸
类药物治疗慢性乙型肝炎具有改善症状和体征、
促进肝功能恢复的效果；但由于所纳入试验的方
法学循证医学证据等级普遍较低，上述结果尚需
要设计严谨、方法学质量较高的随机对照试验进
一步验证[20,21]。
目前已发表的数项用以评价水飞蓟类药物联
合干扰素α治疗乙型肝炎疗效的单中心、小样本随
机对照试验结果提示，联合治疗组的肝功能恢复
显著优于单用干扰素α治疗组[22,23]。
其他保肝抗感染药物在慢性乙型肝炎治疗
中的应用价值，目前尚未检索到已发表的相关论
著，还需要设计良好的临床试验进一步明确。
3 免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的应用
HBV感染的最终控制需要免疫系统来发挥作
用，但现有抗病毒药物尚不能充分有效地重建机
体的抗HBV免疫。临床上在抗病毒药物的基础上
联合IFN-α、胸腺素α-1（thymosin α-1，Tα-1）、
胸腺五肽或白细胞介素制剂等免疫调节剂，通过
免疫调节作用来增加抗病毒疗效。
3.1 IFN-α在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 单
独应用普通IFN-α治疗CHB的有效率仍然较低：荟
《中国肝脏病杂志（电子版）》2012年 第 4 卷 第 1 期 ● 指南 ● 43
萃分析表明，HBeAg（＋）CHB患者经普通IFN-α
治疗4～6个月后，HBV DNA低于检测下限的比
率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率分别为37%、
33%和7.8%[24]；国际多中心随机对照临床试验显
示，HBeAg（＋）CHB患者（其中87%为亚裔）
经Peg-IFN-α 2a 治疗48周，停药随访24周时HBeAg
血清学转换率为32%[25,26]。IFN-α联合NUC对于提
高HBV DNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学
转换率、降低NUC耐药变异发生率有一定效果，并在多
项IFN联合NUC治疗CHB临床试验中得到证实[27-29]。但现
有数据均非来自设计良好的随机对照研究（RCT），
故尚需进一步研究以明确其临床意义。
3.1.1 IFN-α 联合NUC治疗人群的选择 IFN-α单药
治疗应答不佳患者需考虑加用NUC联合治疗。有
多项研究表明HBeAg、HBsAg、HBV DNA在治疗
早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可
用来预测IFN-α的长期疗效[30-32]。因此，可根据治
疗24周时的HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平，当
IFN-α单药治疗无应答或应答不佳时，可以考虑联
合其他NUC治疗[33]：
⑴HBeAg（＋）CHB患者经IFN-α治疗24周
时，如HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml，且HBeAg效
价≥ 100 PEI U/ml 或HBsAg定量≥ 20 000 IU/ml，
建议联合NUC治疗。
⑵HBeAg（－）患者经IFN-α治疗24周时，如
HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml，且HBsAg定量下降≤
1 log10IU/ml，建议联合NUC治疗。
经上述联合治疗24周后，再根据患者的HBV
DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况，决
定下一步治疗策略。
同样，核苷（酸）类似物单药治疗应答不佳
的CHB患者可考虑加用IFN-α联合治疗，能够提高
NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低
耐药变异发生率。联合治疗24周后，根据患者的
HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情
况，决定下一步治疗策略。如果HBV DNA下降至
检测水平以下且出现HBeAg血清学转换或HBsAg
消失，可以考虑停用NUC继续IFN-α治疗至72周；
如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg
和（或）HBsAg水平下降不明显，可考虑停用
IFN-α，继续NUC长期治疗。
3.1.2 IFN-α 联合NUC的治疗方案
⑴IFN-α联合拉米夫定治疗CHB：Peg-IFN-α
2b单药治疗4周后再联合LAM治疗HBeAg（＋）
CHB患者52周，停药后随访24周时HBeAg血清学
转换率为36%[28]。提示IFN-α联合NUC治疗CHB
的疗效有所提高。应用LAM 3个月后联合应用
Peg-IFN-α 2b 9个月（两药合用3个月后停用拉米
夫定）治疗HBeAg阴性的CHB患者，治疗结束时
72.2%的患者血清ALT复常，无患者出现病毒学
突破。LAM单药治疗组25%患者血清ALT复常，
25%患者出现病毒性突破[34]。应用Peg-IFN-α 2a和
LAM联合治疗HBeAg阳性的CHB患者，治疗48周
时HBsAg血清学转换率为8%，延长疗程至96周时
HBsAg血清学转换率达30%[35]。研究表明，814例
HBeAg阳性的CHB患者分别应用Peg-IFN-α 2a ＋
安慰剂、Peg-IFN-α 2a ＋ LAM、LAM治疗48周，
随访24周时，Peg-IFN-α 2a ＋安慰剂、Peg-IFN-α
2a ＋ LAM组的HBeAg血清学转换率（分别为32%
和27%）均高于LAM治疗组（19%），HBV DNA
≤ 104 拷贝/ml的比率（分别为32%和34%）均高
于LAM组（22%），Peg-IFN-α 2a ＋安慰剂和Peg-
IFN-α 2a ＋ LAM组共有6例患者发生HBsAg血清学
转换，而LAM组为0。治疗48周时LAM组中27%的
患者检测到YMDD变异，Peg-IFN-α 2a ＋ LAM组
4%患者检测到YMDD变异，低于LAM组[26]。
⑵IFN-α联合阿德福韦酯治疗CHB：研究显
示普通IFN-α 2b 5 MU和ADV联合治疗HBeAg
（＋）CHB患者48周后，联合治疗组与IFN-α 2b
单药治疗组的HBV DNA低于检测下限的比率、
HBeAg血清学转换率及HBsAg血清学转换率分别
为86%和50%、50%和36%、14%和0%[36]。应用
Peg-IFN-α 2b联合ADV治疗CHB可以明显降低血
清HBV DNA水平及血清HBsAg的滴度，治疗前后
肝活检的结果显示肝内ccc DNA的水平也明显下
降[37]。应用Peg-IFN-α 2a、Peg-IFN-α 2a ＋ ADV、
44 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2012 年 第 4 卷 第 1 期
ADV治疗120例HBeAg阳性的中国患者，结果显
示治疗48周时Peg-IFN-α 2a组和联合治疗组HBeAg
消失率分别为44.7%和54.3%，HBeAg血清学转换
率为44.7%和51.4%，显著高于ADV组的22.5%和
17.5%，联合治疗组HBV DNA下降大于3 log10的比
率（80%）显著高于Peg-IFN-α 2a组（44.7%）和
ADV组（52.5%）[38]。研究表明应用Peg-IFN-α 2a
和ADV联合治疗CHB患者，48周时HBsAg消失率
为17%，随访至96周时 HBsAg消失率为22%[39]。应
用Peg-IFN-α 2a和ADV联合治疗HBeAg阳性的CHB
患者，治疗48周时HBsAg血清学转换率为4%，延
长疗程至96周时HBsAg血清学转换率达24%，均优
于单药治疗[35]。
⑶IFN-α联合替比夫定治疗CHB：必须指出的
是，Peg-IFN联合LdT可增加CHB患者周围神经病
变的发病风险[40-42]，因此应避免两药联合应用。
⑷IFN-α联合恩替卡韦治疗CHB：目前国内外
尚无设计严谨的IFN-α联合ETV治疗CHB的随机、
对照研究报道。但鉴于IFN-α与 ETV抗HBV机制上
存在互补，且IFN-α与LAM或ADV联合治疗已初步
显示其优越性，专家建议对应用ETV治疗的CHB
患者，可考虑尝试联合IFN-α治疗以提高疗效。进
一步研究需设计大样本、多中心、随机、对照研
究以明确ETV联合IFN-α的治疗获益。
3.2 Tα-1在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 现
有其他免疫调节剂联合抗病毒药物治疗CHB的
循证医学证据尚不充分，现已报道的免疫调节剂
联合抗病毒药物的研究主要为Tα-1。基础研究表
明，CHB患者体内存在Th1/Th2失衡，而Tα-1可增
强Th1细胞应答，并抑制Th2细胞因子产生，从而
有助于CHB患者体内HBV的清除[43]。研究表明在
IFN基础上联合Tα-1可显著增加CHB患者体内Th1
细胞因子产生，并抑制IFN诱导的Th2细胞因子产
生[44]。因此，Tα-1与抗病毒药物在治疗CHB的机
制上存在互补；另外，长期临床实践已证实Tα-1
有着良好的安全性；这为Tα-1与抗病毒药物联合
应用于CHB患者抗病毒治疗奠定了基础。
Tα-1联合IFN治疗CHB患者已有部分研究报
道。一项比较普通IFN联合Tα-1与单用IFN的双
盲、随机、安慰剂对照研究。研究结果表明，联
合治疗组患者HBeAg血清学阴转率显著高于普通
IFN单药治疗组[45]。对IFN联合Tα-1治疗HBeAg
（＋）CHB的临床研究进行了荟萃分析，该研究
共纳入7项随机对照研究，合计535例患者。结果
表明，与单用IFN治疗组相比，联合Tα-1治疗组在
治疗结束时与随访结束时HBV DNA低于检测下限
的比率、ALT复常率、HBeAg转阴率与HBeAg血
清学转换率均优与单药治疗组；在随访结束时，
联合治疗组HBsAg阴转率高于单药治疗组；联合
治疗组患者不良反应无明显增加[46]。
Tα-1联合NUC治疗CHB的研究主要见于LAM
与ADV。一项比较LAM ＋ Tα-1与单用LAM治疗
HBeAg（＋）CHB的荟萃分析共纳入8项研究，
总计583例患者。结果表明联合治疗组在ALT复常
率、病毒学应答率与HBeAg血清学转换率等指标
上均优于单用LAM治疗组[47]。
Tα-1与抗病毒药物在治疗CHB的机制上存
在互补，初步研究表明联合治疗可增加抗病毒
疗效，且具有良好的安全性，但尚需大样本、多
中心、随机、对照研究以明确Tα-1在慢性乙型肝
炎联合抗病毒治疗中的地位。其他免疫调节剂在
CHB联合抗病毒治疗中的应用尚需进一步研究.