神经病理性疼痛的药物治疗

疼痛是“与实际或潜在的组织损伤相关，或以这种损伤形式描述的一种感观和情感的不愉快体验” （International Association for the Study of Pain，IASP）。疼痛分两种，疼痛分两种，一种是伤害感受性疼痛，由直接有害刺激造成，是机体防御机制的关键组成部分，与组织损伤或炎症有关，又称为炎性疼痛；另一种是神经病理性疼痛，由于外周或中枢神经系统损伤所致，与损伤区域外触觉和温觉反应异常有关，包括一系列疼痛综合征，比如复杂的区域疼痛综合症、幻肢痛、癌性疼痛、AIDS痛、三叉神经痛和带状疱疹后神经痛等。南京军区总医院麻醉科金毅

神经病理性疼痛（NPP）的治疗方法很多，包括神经调控术、神经毁损术等，但药物仍是主要治疗方法。目前常用治疗药物有加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、5％利多卡因贴剂、曲马多和阿片类物质。本文将分类介绍目前常用的药物及一些药物进展。

一、 抗抑郁药：

1、 三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs)

     TCAs被广泛应用于各种NPP的治疗，包括三叉神经痛、糖尿病患者周围神经痛和带状疱疹后神经痛等，但有证据显示对HIV相关性疼痛无效。TCAs主要通过阻断中枢神经系统下行防感受伤害通路中释放的NE和5-HT的再摄取而起效，也可以阻断Na⁺和Ca²⁺还有腺苷和NMDA受体而抑制神经元的高兴奋性。

阿米替林（Amitriptyline）和丙米嗪（Berkomine）是TCAs中应用最广泛的药物，吸收后在肝脏分别代谢为有活性的产物：去甲阿米替林和脱甲丙米嗪。

    2、选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）

SSRIs与传统的TCAs不同在于能选择性的抑制5-HT再摄取而不影响去甲肾上腺素，但正是由于这种高选择性导致 SSRIs镇痛效果不如TCAs明显，支持5-HT和去甲肾上腺素的非选择性抑制剂止痛效果优于选择性抑制剂的观点。此类药物包括舍曲林（Sertraline）、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(Fluoetine)和西酞普兰(Escitalopram)等。

SSRIs副作用比TCAs少，包括焦虑、失眠、头痛 、嗜睡和性功能障碍等，可作为TCAs的备选药物。另外，此类药物有肝脏毒性危险，在治疗的前3个月应查肝功能。

   二、抗癫痫药：

    由于NPP伴有癫痫，其特点是神经元具有高兴奋性，抗癫痫药物具有抑制神经元高兴奋性的特性所以可以有效治疗NPP。抗癫痫药治疗NPP的主要机制有：减少神经元Na⁺和Ca²⁺的内流，直接和间接加强GABA的抑制作用，通过消耗神经递质谷氨酸的存储或阻断谷氨酸的作用位点NMDA受体以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性。抗癫痫药可通过一种或多种机制抑制神经元的高兴奋性。

    大量文章报道加巴喷丁(gabapentine)可治疗各种NPP。加巴喷丁有很好的生物利用率和较好的安全性，在体内不变形，不用担心药物间的反应和对肝脏酶的影响。但价格昂贵，对价格是首要考虑因素的患者可用阿米替林替换。

    普瑞巴林（Pregabalin）是一种亲脂性GABA类似物，与加巴喷丁有同样的结合位点，2004年9月FDA认证可治疗糖尿病周围神经病变和带状泡疹后神经痛，平均有效缓解疼痛的时间是3天，同时可以改善睡眠、情绪紊乱和健康相关的生活质量。

苯妥英钠(phenytoin sodium)可阻滞形成动作电位所必须的快速Na⁺内流，从而抑制神经元的高兴奋性。有研究证明苯妥英钠对轻到中度NPP效果最佳。最近发现了一些新的应用，如静脉用可能对慢性NPP的急性发作有效，一些难治性病例2小时内静滴15mg/kg可以缓解症状。

卡马西平(Carbamazepine)通过阻滞Na⁺通道和电压依赖性的Ca²⁺而抑制神经元的高兴奋性，对糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和脊柱结核疼痛有效。增加剂量或联合其他药物时应小心，因为有很多文献报道卡马西平能减少各种肝脏细胞色素酶P₄₅₀而影响药物代谢，可能导致很多不可预料的药物间反应。奥卡西平（Oxcarbazepine）结构上和卡马西平相似，对肝脏酶的副作用减小，可作为卡马西平的替换药物。

拉莫三嗪（Lamotrigine）治疗NPP的机制是阻断Na⁺通道和抑制兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放。其疗效呈剂量依赖性，低于300mg/d时效能很有限，大于300mg/d时就变的高效能。但拉莫三嗪个体差异较大，使用时必须从低剂量开始并缓慢增加以避免剂量依赖性的副作用－皮疹。

    托吡酯（Topiramate）是一种新型抗惊厥药，作用机制可能和苯妥英钠一样阻滞Na⁺内流，也可以直接或间接加强神经递质GABA的抑制作用。Khoromi等通过随机双盲对照试验用托吡酯治疗42例患者，其中29例完成试验，剂量为25～800mg/d（平均200mg/d），平均疼痛缓解19％。该试验表明虽然托吡酯可减轻坐骨神经痛，但由于副反应发生率和患者退出研究的频率较高，所以不推荐使用，除非有较好的治疗指数。

三、局部治疗药物：

    局部治疗有很多优点，如与其他药物相互作用少，全身副作用小，药物剂量不用滴定等。

5％利多卡因贴剂经FDA认证可用于治疗带状泡疹后神经痛。对非带状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有效，后者效果更显著。

氯胺酮(ketamine0是一种MNDA受体拮抗剂可用于治疗慢性疼痛，但由于副作用而口服受限。氯胺酮凝胶局部应用可显著减少辣椒素引起的机械性痛觉过敏（mechanical hyperalgesia），未发现明显局部和全身副反应。

辣椒素(capsicin)作用机制不详，目前认为是通过抑制一种叫作P物质的已知感受伤害的神经递质的释放及消耗的方式对传入感觉神经脱敏。辣椒素可缓和慢性骨骼肌或病理性疼痛，但效率较低，可以作为一种辅助治疗药物。

四、阿片类：

越来越多的文献支持阿片类和镇痛药治疗慢性疼痛，副作用维持在一种可耐受状态。吗啡镇痛作用强，与其他药物联合应用效果更佳，对其他药物无效的患者可考虑使用。阿片类治疗NPP的效果可与抗抑郁和抗癫痫药物相媲美，但由于耐药性和成瘾性，目前对阿片类的长期应用仍存在争议。

五、非甾体类抗炎药（NASIDs）：

NASIDs可用于治疗炎症、疼痛和发热，作用机制是抑制前体酶COX而阻断前列腺素的合成。一般NASIDs对骨骼肌疼痛和各种其他状况有效，比如关节炎、痛经和头痛，在各自推荐剂量下对NPP都有一定效果，但有些患者对特定的NSAIDs效果较好。文献对NASIDs长期治疗是否有效相矛盾，但联合其他药物对慢性疼痛有效，所以可作为联合其他药物的辅助方法^【2】。

六、其他药物：

右美沙芬(Dextromethorphan)是一种NMDA受体拮抗剂，对糖尿病周围神经病变有效。有试验表明大剂量右美沙芬（270mg/d）对外伤性NPP也有效，但不同患者效果变化较大，代谢快者似乎比代谢慢者效果好。

美西律(Mxiletine)，常用抗心律失常药，可阻断Na⁺通道抑制神经元高兴奋性治疗NPP。Tremont^【12】等通过meta分析研究美西律（600mg/d）治疗NPP效果和吗啡、加巴喷丁、阿米替林和金刚烷胺相似，优于安慰剂，对外周痛（外伤和糖尿病）和中枢痛作用更持久。

七、联合疗法：

国外文献报道约70％患者对单一疗法有效，其余30％患者疼痛缓解程度不够，在这种情况下就需要联合用药。临床上有些患者对某种治疗有效，但可能由于剂量相关性副作用而被限制使用，对这种患者可联合用药以缓解疼痛而不用担心剂量相关的副作用。但目前有关联合用药的资料很少，药物选择完全是经验性用药，药物选择的指导原则也是根据治疗效果而不考虑副作用。

    有较好证据的是加巴喷丁联合文拉法辛或吗啡，对传统治疗无效的难治性NPP可能有效。加巴喷丁联合吗啡在结扎了脊髓神经的老鼠中可成剂量依赖性的抑制背侧角神经元反应，这种抑制比单用吗啡或加巴喷丁效果要强。这就提示吗啡和加巴喷丁的联合是成功的，因为吗啡和加巴喷丁对神经系统的兴奋和抑制作用都得到刺激，而且两种药物的低剂量也减少了各自的副作用。

虽然联合疗法可以提高治疗效果、减小不良反应，但需要从最低剂量用起并滴定观察效果，另外，联合疗法可能会出现一些问题，比如药物间反应，复杂的剂量和危险性的增加等，这些都需要进一步研究明确。

总结：虽然近年来关于NPP的研究不断增多，但治疗仍是一大难题，常常面临治疗无效或效果不佳的尴尬，给患者带来了极大的痛苦，严重影响患者正常工作和日常生活。本文重点讲述了目前常用药物和一些药物新进展，随着新型药物的不断出现，NPP的治疗效果和药物不良反应都较前有所改善，但仍不够理想，药物联合疗法虽有研究证实效果较好，但仍然面临很多问题需要进一步深入研究。临床医师可根据患者具体情况选择不同药物及方法以取得最好治疗效果。

改善NPP的治疗效果、提高患者生活质量，是医学发展之必然趋势，需要临床医生和研究者的不懈努力。