血清阴性脊柱关节病/强直性脊柱炎

 血清阴性脊柱关节病(Seronegative spondyloarthropathies,SAPA)或脊柱关节病(Spondyloarthropathies SPA ) 是一组相互关联的多系统自身免疫性炎性疾病。它们侵犯脊柱、周围关节和关节周围结构，且都或多或少伴有不同程度的特征性关节外表现，包括急性或慢性胃肠或泌尿生殖系统炎症（有时因细菌感染所致）、前色素膜炎、银屑样皮疹和指甲病变，少数患者还可有主动脉瓣根部、心脏传导系统和肺上部病变。多携带HLA－B27基因。

脊柱关节病包括：强直性脊柱炎（AS）、反应性关节炎（RS）、赖特综合征（Reiter Syndrome）、银屑病性关节炎（PSA）、炎性肠病性关节炎（IBDA）及Whipple病、幼年发病的脊柱关节病（JSPA）、SAPHO（synovitis 滑膜炎、acne 痤疮、pustulosis 脓庖病、hyperostosis 骨肥厚和osteitis骨炎）综合征，和一组未分化的脊柱关节病（Undifferentiated spondyloarthropathies,USPA）。新乡市中心医院中医风湿免疫科张超

 

      它们的共同特征是：1）类风湿因子阴性；2）无类风湿皮下结节；3）非对称性外周关节炎；4）关节外表现，如眼炎、尿道炎、前列腺炎及结节性红斑；5）X线片证实的伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎；6）有家族性聚集倾向；7）肌腱端炎；8）与HLA－B27有不同程度的相关性。

 

强 直 性 脊 柱 炎

 

      强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）是指一原因未明、以脊柱为主要病变的慢性进行性炎症性疾病，病变主要累及骶骼关节，引起脊柱强直和纤维化，造成弯腰活动障碍，并可伴有不同程度的眼、肺、心血管、肾、神经系统等多个脏器的损害。青壮年男性较多，发病年龄为20-30岁，40岁以后发病较少，有明显家族聚集现象，和HLA－B27密切相关。 

 

【流行病学】

      初步调查我国强直性脊柱炎患病率大约为0.3%。欧洲人的患病率为0.05%-0.23%，北美白人的发病率估计为0.1%-0.2%。在荷兰和澳大利亚发现1％－2％HLA－B27阳性的成年人患有强直性脊柱炎。美国为0.13%-0.22%，日本为0.05%-0.2%。

正常人群HLA-B27（+）检出率为6%-8%，强直性脊柱炎患者HLA-B27（+）检出率可高达90%。并与种族有关，欧洲和北美白人患者HLA-B27（+）频率为71%-100%，对照组为3%-12%，中国人HLA-B27（+）频率为65%-100%，对照组为4%-19%，危险性37；美国黑人B27（+）频率为48%，对照组为2%，危险性36.5。

      强直性脊柱炎的发病与HLA-B27地理分布一致，北方比南方多，大多为青少年晚期和20岁以前发病，男性是女性的3倍。

 

【病因和发病机理】

    迄今未明，一般认为与遗传、环境因素、免疫学异常等因素有关。

一、遗传因子

     遗传因子在脊柱关节病的发病中起着重要的作用。家系调查发现患者第一代亲属中的HLA－B27（+）者占10%-20%，发生强直性脊柱炎的危险性比一般人群高出20-40倍。孪生子女的调查发现，单卵双生者，另一人患病的可能性超过50%。证明B27直接参与了强直性脊柱炎的发病。

      HLA B27是经血清学测定的HLA B位点的等位基因，是经典的HLA位点编码I类主要组织相容性复合物（MHC）基因产物（HLA-A，HLB和HLC）之一，其分子量为44Kd,以非共价键与β2微球蛋白结合表达在细胞表面。B27具有血清特异性，它有22种不同的亚型，不同的种族和人种有不同的亚型。B2709主要分布在意大利，尤其是撒丁岛人，B2706主要在泰国，新加坡和印度尼西亚。B2703分布在西非。B2705是大多数B27阳性人群最常见的亚型。流行病学资料表明强直性脊柱炎与HLA-B2704，B2705和B2702呈正相关，而与HLA-B2709和B2706呈负相关，其原因可能是B27分子某些部位氨基酸序列的差异。而HLA-B2704则是中国人和许多其他亚洲人最主要的类型。

二、环境因素

1、微生物与反应性关节炎

      自1916年Reiter报告了1例痢疾后出现的关节炎，1968年Ahronen称耶尔森菌感染后发生的关节炎为反应性关节炎之后，人们逐渐发现，泌尿生殖系的沙眼衣原体感染，或肠道耶尔森氏菌、沙门氏菌和志贺氏菌、肺炎衣原体感染均可激发反应性关节炎。并且已通过血清学或细菌培养得到证实，60%患者的反应性关节炎是由感染因素而诱发。患者血清免疫球蛋白水平持续升高。可能由于沙门氏菌、志贺氏菌和耶尔森氏菌等肠病性细菌在肠道粘膜内长期存在，诱导细胞因子释放而导致关节炎发生。

2．脊柱关节病与肠道

近来发现，微生物可通过肠道起作用，60%以上的强直性脊柱炎患者可出现肠道的亚临床改变。患者大便培养肺炎克雷伯杆菌阳性率达79%，而正常人群为30%；血清抗肺炎克雷伯杆菌抗体水平明显增高，阳性率为43.3%，而正常人阳性率仅为4.4%。抗肺炎克雷伯抗体与强直性脊柱炎患者的肠病损害密切相关。用柳氮磺胺吡啶治疗，疗效较好，这也支持肠道感染与强直性脊柱炎有一定的关系，克雷伯菌株可能有触发本病的作用。

    以往研究，强直性脊柱炎患者炎性肠病的发生率约占4%。近年来用结肠镜观察发现，脊柱关节病患者有高发的临床无活动性肠炎。肉眼观察异常病变发生率在强直性脊柱炎为29%-49%，而在反应性关节炎为33%-50%。用组织学观察异常病变发生率更高，炎症病变部位多在回肠或回肓瓣。

    20世纪90年代，从转基因鼠的广泛研究中发现，表达高水平HLA B27和β2微球蛋白的大鼠，有明显的自发发生炎性病变的倾向，有外周关节炎和中轴关节炎，肠道炎症和腹泻，银屑样皮疹，心脏炎症，及雄性生殖器炎症。这些改变与人HLA B27相关疾病的病变相似。同时也发现鼠的肠和关节异常，可通过改善鼠的无菌环境而得到预防。这些提示，脊柱关节病的发病和肠道细菌或肠管炎症有关，肠道病变使细菌抗原进入循环，抗原血症可刺激免疫性和非免疫性炎性机制并引起关节炎。

3．免疫反应

      60%的强直性脊柱炎患者血清免疫球蛋白（IgA）升高，循环免疫复合物（CIC）存在，血浆IL-6、TNF-α、IL-10水平升高与疾病活动相关。血清内皮刺激血管生成因子（endothelium stimulating angiogenic factor，ESAF）水平与肌腱端病相关。这些均提示免疫机制参与本病的发生。

 

【病理】

      病变的部位主要见于滑膜、关节囊，肌腱，韧带的骨附着端，虹膜和主动脉根也可出现炎症。关节的病理主要包括肌腱端炎和滑膜炎。

1.肌腱端炎（enthesopathy）：是关节囊，韧带或肌腱附着于骨的部位发生的炎症，多见于骶髂关节、椎间盘、椎体周围韧带、跟腱、跖筋膜、胸肋联接等部位。骶髂关节炎是强直性脊柱炎最早的病理标志之一，组织活检可见有淋巴细胞、浆细胞浸润，继有肉芽组织形成。近来发现，病变组织存在明显的炎性T细胞浸润、单核细胞增生和大量TNF-αmRNA表达。新骨形成部位附近可见TGF-β，它可刺激软骨和骨的形成，是产生纤维化与强直的最主要的细胞因子之一。

      脊柱最初的损害是椎间盘纤维和椎骨边缘连接处小血管增生和纤维化、受累部位钙化，新骨形成、骨化、韧带骨赘形成，脊柱呈“竹节样”， 椎体方形变。附着点端的炎症、修复、多次反复发作，使整个韧带完全骨化，形成骨桥和骨板。逐渐形成骨强直。

2. 滑膜炎：周围关节病变显示滑膜增生、淋巴样浸润和血管翳（pannus）形成。但缺少类风湿关节炎常见的滑膜绒毛增殖、纤维蛋白原沉积和溃疡形成。

 

【临床表现】

一、症状

    起病缓慢而隐匿，全身症状轻微，少数病人有低热、疲劳、厌食或体重下降、贫血，且在幼年发病者更易发生。

    1.关节表现

     早期症状是腰骶、下腰背（lower baker）或臀部酸痛，为难以定位的钝痛。初为单侧或间断性，数月内逐渐变成持续性，双侧受累，伴下腰区僵硬和疼痛。

     背部发僵，以晨起时为着，休息时加重，轻微活动或用热水淋浴后晨僵可望减轻。维持一个姿势过久可加重腰痛和僵硬感。夜间疼痛明显，严重时可从沉睡中痛醒。晨僵为病情活动的指标之一。

     外周关节炎（peripheral arthritis）为首发症状者占43%，表现为髋，膝、踝大关节，非对称性，反复发作与缓解交替。晚期常出现髋关节的屈曲挛缩，并引起特征性的固定步态:直立位时双膝关节被迫维持某种程度的屈曲。

      关节外或近关节骨压痛，其部位有:脊肋关节、脊柱棘突、肩胛、髂骨翼、股骨大转子、坐骨结节、胫骨粗隆或足跟，这些症状由肌腱端炎引起。典型表现为腰背痛、晨僵、腰椎各方向活动受限和胸廓活动度减少。随着病变的进展，整个脊柱发生自下而上的僵硬，逐渐出现腰椎前凸消失，腰椎变平，胸廓变硬，驼背崎形。其它症状有足跟痛、足掌、肋间肌痛等。

      肋脊和横突关节受累引起扩胸和呼吸受限，呼吸渐变成主要靠膈肌运动维持，但很少出现肺通气功能明显受限。随着病变的发展，整个脊柱日益僵硬，逐渐出现腰椎变平和胸椎过度后突。

2.关节外表现 

      强直性脊柱炎除累及脊柱和外周关节外，还可累及其他器官。如急性虹膜睫状体炎或结膜炎；升主动脉根部和主动脉（升主动脉炎，主动脉瓣闭锁不全）病变和心脏传导系统受累。某些患者可因完全性心脏传导阻滞而出现阿-斯综合征，需要植入起搏器治疗；肺上段纤维化；因脊柱骨折，脱位或马尾综合征而出现神经系统病变；晚期并发颈椎自发性寰枢关节向前方半脱位，严重骨质疏松、脊柱骨折、脱位引起四肢瘫痪死亡率很高，是最可怕的并发症，发生率2%。

二、体征

      疾病早期，患者仅在腰部伸展活动时受限。常见体征为骶髂关节压痛、脊柱前屈、后伸、?弯、转动受限，胸廓活动度减低，枕墙距离>0。

骶髂关节检查：常用 “4” 试验，方法：患者仰卧，一腿伸直，另一腿屈曲置直腿上（双腿呈4字状）。检察者一手压直腿侧髂嵴，另一手握屈腿膝，上搬、下压。如臀部出现疼痛，提示屈腿侧存在骶髂关节病变。  

腰椎活动度检查：常用Schober试验。方法：患者直立，在背部正中髂嵴水平作一标记为零，向下作5cm标记，向上作10cm标记。让患者弯腰（保持双腿直立），测量上下两个标记间距离，若增加少于4cm则为阳性。也可用伸膝时弯腰以手指触地的距离来评估腰椎的活动度。

     胸廓活动度检查：患者直立，用刻度软尺测其第4肋间水平（女性乳房下缘）深呼、吸之胸围差，小于5cm为异常。

枕墙试验：颈部受累可引起活动受限，通过患者背靠墙，测量其枕骨和墙之间的距离来评价。患者直立，足跟、臀、背贴墙，收颏，眼平视，测量枕骨结节与墙之间的水平距离，正常为0。

 

【试验室检查】

      强直性脊柱炎无诊断性或特异性的检查。疾病活动期可有血沉（ESR）增快，C-反应（CRP）蛋白增高，免疫球蛋白（尤其是IgA）增高，轻度低色素性贫血。类风湿因子和抗核抗体阳性率不高于正常人群。96%的患者HLA-B27阳性。

 

【影像学检查】

1. X线检查：应用最广，简便、经济、实用。常规拍摄骨盆正位片，观察骶髂关节、髋关节、耻骨联合、坐骨结节等部位。

骶髂关节病变可根据X线片改变，将病变分为O-IV级：O级为正常；I级可疑；II级为轻度异常，表现为局限性的侵蚀，硬化，关节间隙无改变或轻度增宽；III级为中度或进展性骶髂关节炎，伴有以下1项（或以上）变化：侵蚀、硬化、增宽/狭窄或部分强直；IV级为严重异常，出现完全性关节强直。

腰椎是脊柱最早受累的部位，常规拍摄脊柱正、侧位。观察有无椎旁韧带钙化、脊柱“竹节样变”，椎体“方形”变、以及椎小关节面模糊、毛糙和脊柱生理曲度改变等。

   2. CT检查：CT分辨率高，层面无干扰，能清晰地显示关节间隙，便于测量。如病变尚处于早期，标准的X线检查显示骶髂关节正常或可疑者，CT可增加其敏感性。

   骶髂关节的CT片分级及表现如下：

   0级： 正常或仅有关节面模糊；

   I级： 骶髂关节髂骨侧关节面模糊、局灶性骨质疏松及软骨下骨质轻度糜烂，但关节间隙及韧带关节正常；

   II级： 关节面模糊，局限性骨质疏松和硬化，软骨下骨质破坏和微小囊性变，关节间隙基本正常及韧带关节局部糜烂或正常。

   III级： 软骨下骨质明显破坏和弥漫性硬化，关节边缘模糊呈毛刷状或锯齿状，囊变明显增多，少数可见骨皮质中断。关节间隙呈不规则狭窄，可有部分融合。

   IV级：骶髂关节严重骨质破坏、硬化、骨质疏松及关节完全强直。

   3. 核磁共振成像（MRI） 能显示骶髂关节炎软骨病变，敏感性比X线、CT高。分辨率高，层面无干扰，能清晰地显示关节间隙，便于测量。但价格昂贵，不能广泛运用。

 

【诊断和鉴别诊断】

      本病主要依靠临床表现（症状、家族史、关节征、关节外表现）及X线的改变，典型病例不难作出诊断。如病史中有下述症状者应警惕强直性脊柱炎：①隐匿性腰背部不适；②年龄<40岁；③症状持续3个月以上；④非特异性下肢关节炎。

诊断标准：目前常用修定的纽约标准（1984年）

  ⑴ 临床标准①腰痛，晨僵3个月以上，活动改善，休息无改善；②腰椎额状面，矢状面活动受限；③胸廓活动度低于相应年龄，性别的正常人。

  ⑵ 放射学标准  骶髂关节炎，双侧≥II级或单侧III-IV级。II级为轻度异常，可见局限性侵蚀，硬化，但关节间隙正常。III级为明显异常，有侵蚀，硬化，关节间隙增宽或狭窄，部分强直等1项（或以上）改变。IV级为严惩异常，即完全性关节强直。

  ⑶ 诊断  肯定强直性脊柱炎：符合放射学标准和1项（及以上）临床标准者。

  可能强直性脊柱炎：符合3项临床标准，或符合放射学标准而不伴任何临床标准者。

鉴别诊断

  1）强直性脊柱炎与其他血清阴性脊柱关节病在临床症状上存在某些交叉重叠现象，需依各疾病的特点来鉴别。（见表5-1）   

        

                                            表5-1    强直性脊柱炎与其他血清阴性脊柱关节病的鉴别

 

特 点	强直性 脊柱炎	反应性关节炎赖特综合征	幼年脊柱 关节病	银屑病 关节炎	肠病性 关节病
起病年龄	<40岁	青年到中年	≤15岁	青年到中年	青年到中年
性别分布	男比女多3倍	主要在男性	主要在男性	男女一样	男女一样
起病方式	逐渐起病	急性	急性或慢性	多种多样	隐袭
骶髂关节炎	100%	<50%	<50%	»20%	<20%
关节病变的对称性	对称	不对称	各种各样	不对称	对称
周围关节受累	»25%	»90%	»90%	»95%	经常
眼受累	25-30%	常有	20%	偶有	少见
心脏受累	1-4%	5-10%	少见	少见	少见
皮肤和指甲病素	无	常有	不常见	100%	不常见
感染因子的作用	不知	肯定	不知	不知	不知

                                      

   2）以外周关节炎为首发症状者，应与类风湿关节炎鉴别

    类风湿关节炎是以多发性、对称性小关节受累为主，伴有多系统损害的炎症性疾病，病理改变为关节滑膜的炎症。伴有关节软骨和骨的侵蚀，导致关节畸形，中年女性多见，类风湿因子（+），与HLA-DR4相关。

   3）有慢性腰酸痛/僵硬/不适等，需与腰机械性疼痛、椎间盘突出，退行性椎间盘病变、腰椎骨性关节炎、脊柱结核，骨盆原发或转移瘤，骨盆、腹腔炎症，纤维肌痛综合征，隐性脊柱裂，腰椎骶化等鉴别。

 

【治疗】

      治疗的目的是控制炎症，减轻疼痛，延缓病情的进展，加强锻炼，保持关节的功能，防止关节僵直、畸形。包括病人教育、体育疗法、理疗、药物治疗和外科治疗。

一、一般治疗  病人教育，消除恐惧心理，坚持正规治疗。注意立、坐、卧正确姿势，睡硬板床。做深呼吸运动以维持正常的胸廓扩展度。游泳是强直性脊柱炎患者最好的运动方式。但应避免过度负重和剧烈运动。

二、理疗 超短波、脉冲磁疗、中频脉冲等。

三、药物治疗

    1)非甾类抗炎药（nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAID）：减轻疼痛，晨僵，抗炎及增加关节活动范围。NSAID种类繁多，医生应结合病情选用，用药2-4周效果不明显时，可换用其它品种。但应避免同时服用两种以上的非甾类抗炎药。常用药物有：消炎痛（lndomethacin  吲哚美辛）片、栓剂，每日剂量75-100mg； 双氯酚酸（Dicolfenac）常用剂型如扶他林、奥湿克、戴芬等，口服剂量75-100mg 分次服用；COX-2抑制剂：萘丁美酮（Nabumetone，瑞力芬，麦力通）每日剂量1000mg；美洛昔康（Meloxicom莫比可）每日剂量7.5-15mg，一次服用； 罗非昔布（Rofecoxib 万络）每日剂量25-50mg，一次服用； 塞来昔布（Celecoxib 西乐葆）每日剂量200-800mg。

    常见的副作用包括胃肠道不适，溃疡和出血，肝和肾的损害及水，钠潴留引起的头痛，浮肿和高血压等。

    2)慢作用药：该药对强直性脊柱炎的周围关节炎和早期骶骼关节炎均有疗效，有可能改变疾病的进程。常用药物有：柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、羟氯喹、雷公藤等。

    柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine ）小剂量开始，逐渐递增至每日2-3g，用药1-2月可起效。甲氨喋呤（ methotrexate）每周剂量7.5-15mg，一次口服。羟氯喹（hydroxychloroquine ）每日剂量200-400mg。可由小量开始，1-2周后增至足量。治疗期间需观察药物对血细胞，肝、肾及肺的影响。

    3)糖皮质激素：用于急性虹膜睫状体炎等关节外症状者，少数患者用大量非甾类抗炎药不能控制症状者，可短期用药。外周关节炎关节腔内注射、顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎患者，局部皮质激素注射，顽固性骶髂关节痛的患者，可在CT引导下骶髂关节注射皮质激素效较好。

四.手术治疗  有髋关节僵硬和脊柱严重畸形的患者可施行外科手术治疗，如全髋置换术、椎体楔形骨切除。

 

【预后】

      强直性脊柱炎的病程各种各样，经正规治疗，大多数患者预后良好，保存良好的功能状态和工作能力。