- ASCO-GICS结直肠癌研究热点
- 作者：蒋伟忠|发布时间：2010-06-12|浏览量：421次
?转自中国医学论坛报） 福建协和医院结直肠外科蒋伟忠
1月22~24日，全球2400名知名医学专家参加了在美国奥兰多召开的2010年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO- GICS）。本届会议围绕“以科学研究和多学科策略推进胃肠肿瘤治疗”的主题进行了深入探讨。
在本届会议上，来自约翰斯●霍普金斯大学的维克托●韦尔库列斯库（Victor Velculescu）教授作了题为“肿瘤的整合基因组学分析”的主旨报告。他围绕癌基因PIK3CA突变致结直肠肿瘤、乳腺癌发生浸润和无序增殖等恶性表型的问题，结合采用药物成功干预的实例，提出未来肿瘤的治疗方向是以不同个体肿瘤的基因组检测为基础，基于分子背景的个体化诊断和治疗模式。
新型筛查手段
在本届会议上，梅奥医院阿尔奎斯特（Ahlquist）医师报告了结直肠癌筛查的最新研究进展。传统的结直肠癌筛查模式为问卷调查－粪便潜血－结肠镜检查的序贯模式，限于敏感性、特异性及效价比，人们一直在探索该领域的新型筛查手段。Ahlquist医师的报告重点介绍了新一代粪便DNA检测（sDNA）、血液肿瘤分子标志物检测和胶囊内镜筛查的进展。sDNA的检测目标多为甲基化或突变的癌基因片断，包括BRAF基因。在血液肿瘤分子标志物检测方面，甲基化Septin9和CD24的研究结果最令人鼓舞。作为肠癌筛查金标准结肠镜检查的替代手段，胶囊内镜检查的进展令人倍感兴趣。
以色列卡拉斯（Karaus）博士在本次会议上报告了血液CD24检测在结肠癌筛查中的价值（摘要号286）。研究发现，与结肠镜检查相比，CD24检测发现肠癌的敏感性和特异性均高达92%，发现腺瘤的敏感性和特异性分别为84.2%和89.2%。如果此结果能在大规模人群筛查中进一步得到验证，将会使“一滴血早期发现肠癌”的梦想越来越接近现实。
术前分期的影像学评估
直肠癌的术前分期及评估对综合治疗策略的制定非常重要，然而对几项重要预后影响因素的评估却一直不尽人意，包括淋巴结状态、肠壁外的静脉浸润（EMVI）和环周切缘（CRM）。在本次会议上，布朗（Brown）医师总结了现代影像学技术在该领域的进展，详见表2。
结肠癌预防模式
基于发病风险的结肠癌预防模式见表3。
从该模式可看出，肠癌预防措施中获益-风险的平衡非常重要，生活方式/行为干预等几乎无伤害的措施主要用于普危人群，而有毒性的化学预防则应严格限制用于高危或极高危人群。
KRAS野生型mCRC：靶向治疗的药物选择
已批准用于转移性结直肠癌（mCRC）治疗的靶向药物包括抗血管内皮生长因子（VEGF）贝伐珠单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗和帕尼单抗。目前已证实仅KRAS野生型患者能从抗EGFR靶向治疗中获益，且抗VEGF和抗EGFR两类靶向药物联合不能给患者带来额外益处。因此，对于KRAS野生型mCRC的治疗，如何选择靶向药物越来越受到关注。
本次会议并未发布有关靶向治疗的新临床试验数据，多数报告是对以前试验数据的更新和综合分析，然而对于该主题的讨论，仍是大会的热点。
抗EGFR靶向药物的一线治疗证据进一步增加
比利时范卡特森（Van Cutsen）教授报告了CRYSTAL试验（摘要号281）的更新数据。最新数据表明，KRAS野生型（WT）患者（56%）接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期明显延长（表4），证实了FOLFIRI+西妥昔单抗在KRAS WT mCRC一线治疗中的价值。
该研究的进一步分析还探讨了BRAF基因状态对KRAS WT患者疗效的预测价值。在KRAS WT患者中检测BRAF基因状态，结果显示BRAF WT者（占90.6%）的预后明显优于突变型（MT）患者（表5），但因病例数较少，BRAF似乎不是很强的西妥昔单抗疗效预测指标。赫克特（Hecht）教授的评论也认为，目前BRAF突变尚不应作为排除使用抗EGFR靶向治疗的依据之一，美国国立综合癌症网络（NCCN）的推荐尚过早过快（2010版NCCN指南首次注明，在KRAS WT患者中如果BRAF为突变型，则不推荐使用抗EGFR靶向治疗）。
意大利西恩纳（Siena）医师报告了PRIME试验（摘要号283）的更新结果。93%（1096/1183）的患者接受KRAS检测，其中野生型为60%。结果表明，KRAS野生型患者接受FOLFOX+帕尼单抗治疗的PFS明显延长，OS也有延长趋势（表6），这为帕尼单抗在mCRC一线治疗中的应用提供了更多依据。
以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合贝伐珠单抗仍是目前mCRC一线治疗的主流
荷兰庞特（Punt）教授和美国Hecht教授分别对KRAS野生型mCRC治疗中靶向药物的选择作了系统的讨论和评价。
由于贝伐珠单抗首先即开始用于一线治疗的疗效验证，因此，目前在mCRC一线治疗中数据最成熟的靶向药物属贝伐珠单抗，其无论与氟尿嘧啶（FU）单药还是与FU/奥沙利铂或FU/伊立替康联合，均有试验数据表明能显著提高疗效。而抗表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗则首先在常规化疗失败后（三线、二线）的群体中验证疗效，因此，目前该类靶向药物仍在转移性结直肠癌（mCRC）二、三线治疗中占据重要地位。近年来，抗EGFR靶向药物的一线治疗证据有所增加，如CRYSTAL、PRIME和OPUS试验，但最近公布的英国COIN试验结果却发现，联合西妥昔单抗较单用化疗无任何额外益处，使得氟尿嘧啶（FU）/奥沙利铂联合西妥昔单抗在一线治疗中的价值受到质疑。
需要注意的是，在KRAS野生型mCRC的一线治疗中，抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗EGFR靶向药物孰优孰劣，目前仍缺乏头对头的研究比较，我们期待正在进行的Ⅲ期CALGB 80405试验（比较贝伐珠单抗和西妥昔单抗）和Ⅱ期PEAK试验（比较贝伐珠单抗和帕尼单抗）能带来答案。
NO 16968研究：
年龄不影响XELOX在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的DFS益处
2009年ASCO大会报道的ACCENT和MOSAIC研究均表明，在结肠癌辅助化疗中，与传统FU/亚叶酸钙（LV）方案相比，含奥沙利铂的联合方案并不能给70岁以上老年患者带来额外生存益处，因此此类患者不予推荐。基于这两项研究结果，德国、英国及美国的部分医疗机构更改了治疗指南，不常规推荐70岁以上老年患者的辅助化疗使用奥沙利铂；正在进行的欧洲大型Ⅲ期试验PETACC-8更是在2009年修改了试验的入组标准，不再纳入70岁以上的老年患者。
但新近公布的NO 16968试验却得出了相反的结果。2009年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报道的该研究结果表明，在Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中，奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）较FU/LV显著提高患者3年无病生存率（DFS，71.0% 对 67.0%，P=0.0045）。在本次会议上，美国宾夕法尼亚大学哈勒（Haller）教授分析了该试验中年龄对DFS的影响，表明对于3年DFS，65岁以上老年患者从XELOX的治疗获益近似于65岁以下患者（HR为0.81对0.80），年龄并未影响辅助化疗疗效。
此结果引起了大家的关注，因其与2009年ACCENT和MOSAIC结果相矛盾。大会特邀MOSAIC试验的主要研究者德格拉蒙（de Gramont）教授对此进行了评论。de Gramont教授解释，MOSAIC试验包含了部分Ⅱ期患者，且在70岁以上患者中，接受FOLFOX治疗者的严重不良事件发生率明显升高，复发后采取积极治疗的患者比例明显减少，这些可能是影响结果的原因。他同时指出，如果以70岁为截点，在NO 16968试验中同样也观察到老年组的XELOX剂量强度有所减低、治疗疗程减少，疗效差距加大（3年DFS，HR为0.87对0.79）。因此，de Gramont教授认为，XELOX或FOLFOX可能对老年患者也有DFS优势，但这种优势可能因老年患者化疗中剂量强度减低和毒性增加而降低。
因此，结合临床试验结果，笔者认为，在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定是一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病可能更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能使患者真正获益。也许不应单纯因年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但老年患者的化疗配伍（使用FOLFOX还是XELOX）有待商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）因有较好耐受性和安全性，可能更能保证疗效。当然，这需要更多循证医学证据来进一步阐述。 [9220201]
