-
- 宁志伟主任医师 副教授
-
医院:
首都医科大学附属北京朝阳医院
科室:
内分泌科
- RET基因Cys634Tyr突变致多发性内分泌腺瘤2A型一家系研究
- 作者:宁志伟|发布时间:2012-05-21|浏览量:949次
多发性内分泌腺瘤2型(multipleendocrineneoplasiatype2,MEN2)是一种以甲状腺、肾上腺髓质和甲状旁腺内神经内分泌细胞发生增生或肿瘤为主要特征的常染色体显性遗传病,临床上分为MEN2A、MEN2B和家族性甲状腺髓样癌三个亚型,MEN2A主要累及甲状腺C细胞、肾上腺髓质和甲状旁腺,分别表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进;MEN2B主要表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和口唇舌和胃肠道神经瘤和马凡综合征体型。
MEN2由原癌基因RET突变引起,该基因位于10号染色体的中心粒附近,其编码蛋白RET是与细胞膜结合的酪氨酸激酶受体,转导某些组织发育(包括由神经嵴发育而来的组织)的生长和分化信号,RET基因的某些突变激活RET激酶活性,引起肿瘤发生或转化。
通过RET基因突变筛查,可早期发现患病基因型携带者,进行有效的干预治疗,从而改变临床病程,改善预后,RET基因突变的筛查已成为遗传研究的一个典型。本研究通过对一个MEN2A家系进行RET基因突变检测,明确该家系RET基因的基因型。
本研究通过对该MEN2A家系的临床和RET基因突变分析,明确了引起该家系的MEN2A表现的分子遗传基础是RET基因第11外显子的634密码子突变,从而使第634位半胱氨酸(Cys)被色氨酸(Trp)替代。
634密码子突变为MEN2的最常见的突变类型,占MEN2的80%,MEN2A的87%。最常见的替代是精氨酸替代半胱氨酸(C634R),见于50%的患者,国内有一关于MEN2型基因的报道,为Cys634Gly,临床表现为甲状腺髓样癌和肾上腺嗜铬细胞瘤,无甲状旁腺功能亢进表现。RET基因型C634W引起MEN2A在中国人群中未见报道。
RET基因突变检测具有很高特异性,基因携带者外显率几乎百分之百,可以超早期诊断MEN2,从而指导临床治疗,具有重要价值,已经成为遗传实验的一个典型。由于甲状腺髓样癌是MEN2A的最常见表现,其最早表现升高使血清降钙素水平,因此在此之前,一致应用血清降钙素水平测定进行早期筛查,但是降钙素水平检测的假阳性率高达5%~10%,RET基因突变检测比降钙素检测具有更高的真阳性率,更低的假阴性率和假阳性率,因此可超早期诊断MEN2,个体出生时甚至出生前就可以筛查是否为致病基因携带者,遗传实验方法的出现可以在临床症状出现之前检测到RET突变,并且由于目的密码子数目较少,突变的检出率较高(>95%)。
本文通过对一MEN2A家系进行RET基因突变检测,明确了引起该家族的基因型为Cys634Tyr,为其他家系成员的筛查提供方便,这一突变在中国人中为首先报道,由于患病的两个兄弟均未生育,基因型的明确有助于以后进行产前基因诊断。