癌症恶病质的治疗进展_专家库

唐德刚主治医师 医院：临邑县中医院科室：普通内科

癌症恶病质的治疗进展

癌症恶病质是指有食欲不振、极度消瘦、衰竭及全身代谢紊乱、脏器不同程度受损坏等表现的综合征。在大于80%的晚期肿瘤患者中都存在此种综合征，而以消化道的肿瘤发生率最高，体重下降使其最明显也是最重要的结果往这些病人并非死于肿瘤本身而是死于体重下降，除了直接导致患者死亡外，他最主要的危害在于极大的影响了患者的生活质量，这种综合征的发病机制目前仍不明确，但现在认为癌症恶病质的发生原因主要包括两方面即肿瘤释放某些因子以及机体对肿瘤的免疫与炎症反应，前者主要是脂肪或蛋白质动员因子，后者主要是各种细胞因子合计性反应蛋白作用的结果，而他们所导致的直接后果便是厌食与代谢改，尤其后者最为重要。临邑县中医院内科唐德刚

目前尚无有效的方法可以逆转这种进行性的消瘦，正如Barber所说“最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤，但在成人晚期实体瘤中几乎不可能。对于绝大多数患者来说，治疗的目的应是改善患者的生活质量以及延长患者的生存期。

针对恶病质的治疗也是多方面的包括药物、手术、营养支持、物理、社会、心理等。

1 药物治疗

现在对于癌症恶病质治疗较为成熟的药物主要是是与刺激剂和一些控制症状的药物，而许多代谢调节剂也正在研究中或初步应用于临床中。

1.1食欲刺激剂增加病人食欲以增加病人食量是维持其营养状况的有效方法，同时也能明显提高其生活质量。目前广泛使用并且疗效确切的食欲刺激剂是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮大多数临床试验显示糖皮质激素仅在4周内可以明显改善恶病质的各种症状，但很少有体重增加。尽管有许多的不良反应，但糖皮质激素在一些生存期较短的病人中仍被广泛应用。

最早孕前激素被用于治疗激素敏感性的乳腺癌，但后来发现无论肿瘤是否有反应，病人均食欲明显增加，体重上升，先此类要以广泛用于治疗恶病质，多项临床实验显示甲地孕酮能明显增加病人食欲以及进食量，并增加体重，改善营养指标。目前此类药物的机制可能是通过刺激神经肽Y，此外还可能刺激了细胞因子IL-1,IL-6和肿瘤坏死因子TNF的活性。现在甲地孕酮已成为恶病质病人的标准治疗用药。

一些控制厌食症状的药物也在临床中广泛应用。甲氧氯普胺用于治疗因胃储留引起的早期饱胀感和厌食症。5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼，格拉斯琼作为在化疗过程中使用的止吐药也可改善食欲，其他在临床上使用的食欲刺激剂药物有屈大麻酚等正在研究的药物有各种神经肽激动剂和拮抗剂，如刺鼠相关蛋白，神经肽Y，黑素皮质受体拮抗剂等。

1.2代谢调节剂由于认识到癌性恶病质病人中代谢改变是最重要的病因之一，故逆转这些代谢改变的药物是研究的热点，这些药物的主要作用机制包括下调转录因子，阻断细胞因子，促进合成代谢等，目前主要推荐的用药包括鱼油，主要成分是二十二碳五烯酸EPA及DHA均为不饱和脂肪酸。非甾体抗炎药：沙利度胺。

EPA是一种重要的w-3不饱和脂肪酸，在鱼油中种含量丰富。其作用机制是抑制细胞因子的合成和活性，因为它干扰了细胞氧化和脂质氧化代谢径路。同时，w-3不饱和脂肪酸也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。临床和实验研究表明，饮食中增加w-3不保和脂肪酸对于治疗和抑制肿瘤的发生和发展是有益的。W-3不饱和脂肪酸可改善给予 IL -1产生厌食大鼠的食欲，体重下降减轻，并改善免疫状态

在结直肠癌所导致的恶病质病人当中非甾体抗炎药布洛芬可以减少急性象蛋白，IL-6以及皮质醇的水平，稳定全身的蛋白动员。在胰腺癌病人当中同样有效。随即临床对照实验显示，给与晚期肿瘤病人吲哚美辛，可以明显延长生存期，虽然此类要存在一定的不良反应，但仍是一种廉价的抗肿瘤恶病质药物。而新型的环氧化酶-2（COX-2）引起有较高的安全性。可能更适合临床使用。

沙力度胺被认为是TNF-∝的抑制剂，在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关的恶病质病人中给与沙力度胺可以改善一般状况，增加体重，此外在晚期肿瘤病人中他可以改善睡眠，抑制恶心增加食欲。实验表明它可以一直血管生成从而具有抗肿瘤的作用。

生长激素可促进体内正氮平衡，增加机体瘦组织群，增加脂肪合成和脂肪酸氧化。恶性肿瘤患者的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄糖和蛋白质的贮存，这一现象在实验动物中已得到证实.在荷瘤大鼠摄入生长激素可保持体内瘦组织群，减少肿瘤蛋白质合成，在AIDS和癌肿患者中也取得类似效果，但是否刺激肿瘤生长有疑虑。

2营养支持治疗

目前认为肿瘤病人的营养支持目的在于维持病人的营养和功能状况，耐受各种抗肿瘤治疗的打击预防和延缓癌症恶病质的发生，而对于严重胃肠道功能受损的病人，他是维持生命的唯一途径。口服营养素往往不能达到营养支持的目的，但可以增加大部分病人的热量摄入，并可以减少病人及家属的心理压力

PN在肿瘤病人中应用广泛，但效果不理想，并发症多，但当病人营养状况极差而无法耐受抗肿瘤治疗时给与PN治疗可以减少并发症及病死率，对于无法治疗的癌性肠梗阻病人营养支持是维持生命的唯一方法。

目前含有特殊底物如谷氨酸，精氨酸等免疫营养剂也已投入临床。如谷氨酸(Gln)，Gln是体内含量最丰富的氨基酸，也是代谢快速细胞(包括肿瘤细胞)必需的能源物质.动物实验和临床研究均已证实，肿瘤细胞是Gln主要消耗者，肿瘤生长导致Gln消耗，而Gln的消耗可影响机体免疫功能、胃肠道粘膜完整性和机体蛋白质代谢.临床上将含Gln的肠外营养应用于接受大剂量放、化疗的恶性肿瘤患者，可改善氮平衡、降低感染发生率，缩短住院时间.又如精氨酸。正常机体摄入药理剂量精氨酸产生一系列生物效应，增强免疫功能，创口愈合加快。精氨酸作用机制包括刺激垂体释放生长激素和IGF-1精氨酸是N0的前体，后者参与巨噬细胞介导的杀灭肿瘤细胞和细菌的过程。近年来的研究表明，精氨酸具有抑制肿瘤生长及远处播散的作用，这可能与精氨酸增强巨噬细胞的吞噬活性、促进脾细胞对CoA的有丝分裂反应和IL-2的产生有关。有作者发现，精氨酸仅增加机体对免疫原性肿瘤的抗肿瘤作用，而对免疫缺陷或非免疫原性肿瘤则无作用，因此，目前认为精氨酸抑制肿瘤生长的作用是通过提高荷瘤机体的特异及非特异免疫功能完成的。

3中医学对恶病质的认识

在生存期和生活质量逐渐成为肿瘤治疗的金标准的今天，如何改善晚期肿瘤患者的恶病质状态提高生活质量延长生存期，越来越受到临床医生的关注。肿瘤恶病质发生机理十分复杂，目前仍未得到满意的解释，一般认为与肿瘤患者的能量摄入不足、消耗增加及细胞因子、体循环激素的作用等有关。由于肿瘤性、治疗性厌食的影响，肿瘤患者往往对营养摄取不足，且肿瘤细胞过度增生需要消耗大量的原料和能量，都是形成肿瘤恶病质的重要原因^[9]。

3.1 中医对肿瘤恶病质机制的认识

肿瘤恶病质应属于中医“虚劳”的范畴，脏腑功能障碍、纳差、消瘦等症状乃是由于患者久病不愈，气血阴阳不足，脏腑功能衰竭，脾失运化，肌肤失于濡养所致。《素问?玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死……” 的记载，就与晚期肺癌合并恶病质的症状极其相似。“大骨枯搞，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，期一月死……”，“大骨枯稿，大肉陷下，胸中气满，腹内痛，心中不便肩项身热，破脱肉，目眶陷，真藏见，目不见人，立死”是进一步合并心衰的症状。恶病质不是一个独立的疾病，可发生在许多疾病的过程中，属虚症、赢瘦范围，《内经》的虚弱病证范围很广，凡人体正气不足、五脏精气亏损的病证，概属虚弱病证。如《素问?玉机真藏论》的“五虚死”证；《素问?脏器法时论》的五脏虚症；《素问?宣明五气篇》的“五劳所伤”证；《素问?调经论》的五不足证；《灵枢?决气》的六脱证；《灵枢?海论》的四海不足证；《灵枢?经脉》的十二经别虚症；《灵枢?五禁》的五夺证；《灵枢?淫邪发梦》的十五不足证。此后，《难经》又提出“五损”病证，《金医要略》提出“虚劳病”，《诸病源侯论》还提出“五劳”、“七伤”、“六极”等病证.历代医家对虚症都有大量的研究。

癌症恶病质在中医学中并无对应病名，但鉴于其以一系列“虚证”临床表现为特征，应将之归属于“虚劳”范畴。“虚劳”的发病的病理机制为五脏阴阳气血虚损。崔氏等^[10]分析113例肺癌，通过确定恶病质前后的辨证分型，发现发生恶病质后期气阴两虚型明显增多(55.73%)，是恶病质的主要证型，其中1/3由气虚痰湿型发展而来，1/4由阴虚内热型发展而来，恶病质末期出现肺气衰绝型。杨氏等^[11]以体质量为主要指标采集癌症恶病质病例84例，回顾性调查患者一般情况、相关生化指标和中医证型变化，进行治疗方式多因素分析。结果发现癌症恶病质几乎可以发生于各种肿瘤，生存期为179±12d，中位生存期149d。生存时间与患者肿瘤类型、分期、转移情况均无直接联系，而与静脉给予扶正中药和中医食疗的治疗影响呈正相关。癌症恶病质患者中医证型转归由阴虚证和阳虚证趋向阴阳两虚证，各虚证证型对生存期的影响不显著。认为恶病质中医证型转归符合中医证型转化的特点，扶正制剂在恶病质阶段能扶助衰竭患者的正气，调理阴阳，增强对抗肿瘤的能力。赵氏等^【¹²^】提出恶病质治疗应掌握辨证与辨病相结合、扶正与祛邪相结合、局部与整体相结合三要点，从复杂的病情中找准不平衡点，在注重调理后天脾胃的基础上，调节阴阳、寒热、虚实，恢复内环境的平衡，提高机体的免疫功能，从而控制或杀灭癌细胞，提高生存质量，延长生存期。

3.2肿瘤恶病质的中医治疗

3.2.1单味中药刘氏等^[13]发现单味中药白术的提取物白术内酯I(LAMK-I)可以显著改善恶病质患者的食欲、上臂肌肉周径、消瘦及体力状况，同时可以显著降低细胞因子IL-1、TNF-α以及尿中蛋白水解诱导因子PIF的水平。吴氏观察了毒激素对大鼠体内的 FFA 释放量、血糖、蛋白质、微量元素的水平及摄入行为的影响，同时对文献报道具有抗瘤作用的50余味中药进行筛选，对作用明显的五加皮、白芷、茜草进行实验研究。结果表明，毒激素组的FFA 释放量最高，与正常组及中药组相比，差异显著(P<0.01)，毒激素+中药组的FFA释放量与毒激素组相比，显著降低(P<0.01)；毒激素可降低血糖、血锌，升高血铜(对蛋白影响不大)，而中药能不同程度地对抗毒激素的这种作用；毒激素能显著抑制大鼠摄食、摄水量，而中药组的大鼠的摄食摄水量与毒激素组相比明显升高(P<0.01)。由此提示中药对毒激素所致的恶病质样表现有明显抑制作用。吴氏观察了猪苓多糖对毒激素诱导的恶病质样表现的作用。结果发现，从人原发性肝癌患者腹水中提取的毒激素可在体外显著诱导脂解，体内抑制摄入行为，降低血锌及升高血铜(P<0.01) ，而猪苓多糖可抑制毒激素在诱导肿瘤恶病质中的作用。

3.2.2复方验方张静^[14]采用配对法观察益气养血、健脾和胃等中药对中晚期癌症患者恶病质状态的影响，疗程 30天，结果发现中药对增加和稳定体重有与甲地孕酮相同的疗效，而对改善食欲、升高外周血象及 KPS评分的提高，明显优于甲地孕酮。孙氏等^[15]选择治疗前体质量下降的肿瘤恶病质患者14例，应用具有补气养血和以毒攻毒功效的中药复方守宫散治疗，疗程为1个月，结果提示复方守宫散有减缓肿瘤恶病质的可能。

3.2.3成方成药：明确提出针对肿瘤恶病质治疗的中医临床及实验室研究虽然才刚刚开始起步，但却已经有很大的收获。蔡氏等^[16]将90例癌症食欲不振-恶病质综合征患者随机分为3组，治疗组30例服补中益气汤；对照组34 例服甲地孕酮片；空白组 26例不施加治疗。疗程4周，结果治疗组进食量和体重增加稍低于对照组，但与空白组比较，差异有显著性意义(P<0.01)。陈氏^[17..18]以血清白蛋白、胆碱酯酶为指标，发现济生肾气丸或十全大补汤加红参对妇科恶性肿瘤患者恶病质倾向具有改善作用。

3.2.4中药针剂：姜氏^[19]观察康莱特注射液200ml静滴20天对晚期癌症恶病质患者的作用，结果患者中75.7% KPS评分提高，64.9%进食量增加，54.1%体重增加；同时，患者机体免疫功能得到提高，治疗前后有显著性差异。提示康莱特注射液可以改善晚期癌症患者的症状，明显提高其生存质量。崔氏等^[20]观察参附注射液对癌症恶病质状态的影响：给予癌症恶病质患者注射参附注射液，每日8～10支，用药2周，结果治疗前24例存在乏力，用药后14例(58.3%)患者有好转；治疗前20例存在厌食，治疗后10例(50.0%)好转；11例TNF2-α下降，14例IL-1α水平下降；11例IL-6水平下降，8 例上升。提示参附注射液在一定程度上可以下调恶病质细胞因子，在一定程度上改善恶病质患者厌食、乏力等症状。李同度等通过T739小鼠接种LA795(小鼠肺腺癌)建立肿瘤恶病质动物模型，并予康莱特对肿瘤恶病质鼠进行治疗，观察肿瘤恶病质鼠治疗后生理状况(体重、摄食量等)的改善及与肿瘤恶病质发生、发展相关的血清细胞因子如TNF-a 、IL-1和IL-6 的水平变化。结果发现，与生理盐水治疗荷瘤小鼠相比，康莱特能明显阻止癌症恶病质鼠体重下降，增加其摄食量，延长生存期，延缓肿瘤生长，并使部分肿瘤液化、坏死，而且康莱特可使小鼠血清TNF-a和IL-1水平明显下降。

3.3肿瘤恶病质中西医结合治疗：

3.3.1中药与化疗结合：王氏^【²¹^】运用中医辨证论治，配合小剂量化疗治疗晚期原发性肝癌恶病质状态。以健脾疏肝理气为主：党参、白术、茯苓、黄芪、柴胡、白芍、陈皮、半夏、焦三仙等，合并黄疸加茵陈、郁金、金钱草、大黄；合并腹水加大腹皮、椒目、黑白丑、桂枝；疼痛甚加延胡索；呕吐加竹茹、旋覆花、代赭石。结果显示在改善食欲、增加体重等方面，具有较好的疗效。

3.3.2中药与内分泌治疗结合：陈氏等^【²²^】将健脾和胃、补肾扶正功效的中药合并醋酸甲羟孕酮观察对晚期癌症患者的厌食、体重下降、卡氏评分及癌性疼痛的止痛作用。结果对厌食、体重下降、卡氏评分及癌性疼痛的改善均较优(P<0.05)。认为中药合并醋酸甲羟孕酮为改善晚期癌症患者恶液质较为有效。

3.3.3中药针剂与营养支持疗法结合：目前针对中药改善肿瘤恶病质的作用机制正在研究之中。如黄曙等^【²³^】用康莱特注射液配合胃肠外营养治疗肿瘤恶病质31例，并与胃肠外营养支持疗法治疗癌症恶病质34例进行对照。结果治疗组治疗后生活质量提高、体重增加、血清白蛋白增高，与对照组比较差异有显著性意义。

综上所述，近年来中医中药在治疗肿瘤恶病质患者的临床工作当中取得了一定进展，但主要集中在重要有效成分的提取与单味中药有效成分的提取与单味中药及复方制剂的研究。

参考文献：

[1] Ho lroyde CP, Reichard GA. Carbohydrate metabo lism incancer cachexia [J]. Cancer T reat Rep,1981，65(supp l 5):55-60.

[2] Rofe AM, Bourgeo sis CS, Coyle P, et al . A ltered insulinresponse to gluco se in weigh t2lo sing cancer pat ients [J].A nt icancer Res,1994,4: 647.

[3] Oliff A, Defo2 Jones D, Boyer M,et al .Tumo rs secret inghuman TNFö cachect in induce cachexia in m ice [J]. Cell,1987,50:555.

[4] Laviano A, M eguid MM , Renvyle T, et al. Relat ionsh ipbetween interleuk in21 and cancer ano rexia [J]. Nut rit ion,1995,11: 680.

[5] trassmann G, Fong M, Kenney JS, et al. Evidence fo r theinvo lvement of interleuk in 6 in experimental cancer cachexia[J]. J Clin Invest,1992, 89:1681.

[6] Thanhauser A , Reiling N , Boh le A , et al . Pentoxifyline: apo tent inh ibito r of IL 22 and IFN 2Χ bio synthesis and BCG2induced cyto toxicity[J ]. Immuno logy, 1993, 80: 151.

[7] lasse TF, Go rter RW , Krasnow SH, et al . Recent clinicalexperience w ith dronabino l [J]. Pharmaco l Biochem Behav,1991, 40:695.

[8] Gardner TE, L app in J, Daly JM. Immuno logic enhancementw ith enteral

fisho il supp lementat ion in a cachexia tumo rmode[J ]. JPEN , 1994, 18 ( supp l 1): 18

[9] 李建平,刘伟胜,刘沛群1肿瘤恶病质研究概述[J].浙江中西医结合杂志,2003, 13(3):197～199

[10] 崔慧娟,李佩文,李园,等.肺癌恶病质的中医辨证分型[J].内蒙古中医药[J],2002,21(5):1～2.

[11] 杨宇飞, 邬冬华.癌症恶病质患者84 例生存期、生活质量与中医辨证论治关系的回顾性调查[J]. 中国临床康复,2004 ,8(2): 286～287.

[12] 赵景芳, 尤建良.中医治疗癌症恶液质的三要点[J].江苏中医,1998 ,19(11): 18～19.

[13] 叶峰,邱根全. 白术内酯I肿瘤恶病质患者细胞因子和肿瘤代谢因子的影响[J].第一军医大学学报,2005,25(10):1308～1310.

[14] 张静.中药对癌症患者恶病质状态的影响[J].中国中西医结合杂志,2000,20(11):871.

[15] 孙彤,王曙光,吴飞雪,等.复方守宫散治疗肿瘤恶病质的临床研究[J].安徽中医学院学报,2003 ,22(6):19～20.

[16] 蔡红兵,罗荣城,杨传标.等.补中益气汤治疗癌症食欲不振?恶病质综合征30例疗效观察[J].新中医,2003,35(3):25～26.

[17 ]陈瑞东.济生肾气丸加红参对妇科恶性肿瘤患者有恶液质倾向的效果[J].日本东洋医学杂志,1993,43(5):52.