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- 张亚历主任医师
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南方医科大学南方医院
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消化内科
- 英夫利西单抗治疗克罗恩的疗效和安全性(重要研究报告)
- 作者:张亚历|发布时间:2011-08-24|浏览量:1985次
英夫利西单抗治疗克罗恩的疗效和安全性(重要研究报告)
类克在消化领域适应症的审批,类克在1998年获得第一个适应症就是克罗恩(CD)的适应症,1996年到2006年他有一些陆续的研究出来。从美国和欧洲都获得了一些不同适应症的批准。
1)1996年类克用于CD的研究。Targan 108研究,这个研究是一个二期的临床研究,这个研究结束以后由于在克罗恩病缺乏非常有效的药物,类克直接通过了免三期临床的待遇,作为一个生物药物直接获得了克罗恩病诱导缓解适应症.在1998年的美国和1999年的欧洲都获得克罗恩病诱导缓解的适应症.在2001年,类克在108研究以后另一个临床研究ACCENT1,类克能有效诱导治疗CD的情况下,观察一年,通过类克的长期维持治疗是否有疗效,通过ACCENT1的研究出现类克在2002年和2003年分别在美国和欧洲获得了克罗恩病维持治疗的适应症.南方医科大学南方医院消化内科张亚历
2)克罗恩病同时经常会伴有瘘管的严重并发症,类克也专门为CD伴有瘘管的病人进行了两项重要的研究,第一项研究是CD瘘管94研究,他的研究目的是证实类克是否有克罗恩伴瘘管的诱导缓解的能力。2001年进行的ACCENT2的研究,他的研究目的是观察瘘管克罗恩病患者长期使用达到1年类克是否能够长期维持治疗效果的一个研究,通过这两个研究的发布在2003年和2004年分别在美国和欧洲获得了克罗恩疾病伴瘘管的诱导和维持的适应症。
3)在2003年随着类克的两个重要研究ACT1和ACT2这两个研究是针对溃疡性结肠炎的两个研究,2003年这两个研究发布以后,类克在美国05年获得了溃疡性结肠炎的适应症.
4)在03年另一项重要研究REACH研究,这项研究是专门针对6岁到17岁儿童的克罗恩病进行的一个实验性研究,随着REACH研究的结束,在06年美国批准的类克儿童克罗恩病的适应症。5)关于消化科依然进行的是2004年开始的TREAT研究,TREAT研究是迄今为止类克最大样本量最长时间的研究,在稍后的幻灯片会有比较详细的介绍这个研究,由于这个研究的长达5年,TREAT这个研究还未完全结束,但是在07年中途的一个研究数据分析已经在07年的DDW上发布,已经获得一个非常好的数据.
和国内适应症相关的5大研究分别是TARGAN108、ACCENT1、瘘管性克罗恩病94研究、ACCENT2、TREAT,这五大研究的实验目的是完全不一样的。
108研究是最早的一个针对克罗恩病的研究,他证实类克是可以有效的诱导缓解克罗恩疾病的,他从而确定了类克在治疗克罗恩疾病的一个治疗地位
ACCENT1是在是继TARGAN108以后证实通过类克的长期维持长大一年长期治疗克罗恩疾病
瘘管性克罗恩病94研究他首次证实有效的治疗克罗恩病伴瘘管的病人通过类克的治疗能够达到诱导缓解的效果
ACCENT2是继瘘管性克罗恩病94研究以后证实类克能够适用于瘘管性克罗恩病长期维持长达一年的研究
TREAT研究是长期的大样本的一个研究,他除了观察药物的效果,更侧重与观察他的长期的安全性。
一、 TARGEN108研究
发表于1997年的英格兰杂志. TARGAN108研究的名称由来,TARGAN缘于作者的名字,该研究入组病人数为108名病人,所以简称为TARGAN108研究。
所有的病人都是中重度的活动性的克罗恩病人,所以这些病人的CDAI的克罗恩病活动指数都是≥220 ,≤400,大家可以发现在所有的关于类克的几项研究中他们的都是以CDAI指数进行评估的,并且他的适宜人群都是≥220 ,≤400是中重度的活动性克罗恩病人.
由于TARGAN108研究是首次证实类克是否有效的二期临床研究,当时实验设计没有进行3次诱导,仅仅进行单次给药,然后观察第四周达到临床有效的一个患者比例,作为临床有效的评估标准是CDAI的评分下降大于70分以上。
结论:
1、TARGAN108研究首次证实类克对于活动期克罗恩患者是有效的,临床反映定义是CDAI的分数至少缓解70分,临床缓解定义就是说CDAI的绝对指数要降低到150以下,这是一个非常严格的要求.在第4周时,类克组的临床反映率高达65%,安慰剂组为17%,在第4周的临床缓解率的情况,类克组为33%,而安慰剂组仅为4%,两组不论是反映率还是缓解率具有显著性差异,P值分别为小于0.001,和P=0.005.
2、Targan 108研究首次证实了类克能适用于中重度的活动性克罗恩病的一个诱导缓解.
通过单次剂量类克治疗就能够有效的诱导缓解克罗恩疾病,降低CDAI的评分,在跟安慰剂对照的4周临床效果非常显著。在这个实验以后类克就批准用于克罗恩疾病的诱导缓解,也是类克拿到的9个适应症中的第一个适应症,关于消化疾病中的第一个适应症。
3、对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者可以获得以下5个方面的受益:
a.减轻症状和体征;
b.达到并维持临床疗效;
c.促进粘膜愈合;
d.改善生活质量
e.使患者减少激素用量或停止使用激素
因为TARGAN108研究是一个仅仅适用于诱导缓解的一个研究,在诱导缓解里面我们可以选择生物制剂,也可以选用激素。激素是因为长期的不良反映比较大,所以不能长期应用,激素之后往往需要免疫制剂来维持,现在就在广大医生面前提出一个问题,那就是类克可以用于诱导缓解,那类克能不能用于克罗恩病的一个长期的维持治疗?这时候就涉及到一个ACCENT1研究来正面回答这一个问题。
二、ACCEN I研究
多中心,随机,双盲安慰剂对照试验,并且是多中心达54个中心,主要分布在北美,欧洲和以色列,持续时间为1年(54周),里面有两个主要的观察终点,第一个是30周,这时候观察的是一些病情缓解患者的百分比,另外就是第54周看那些无临床反应患者的百分比。它是继108研究以后一个大样本量的研究,它在证实类克已经能够有效诱导缓解治疗中重度克罗恩疾病情况下的,它进一步证实通过类克的长期治疗对于中、重度的活动期克罗恩病人,类克能有效的维持克罗恩疾病。
结论:
1、在第54周,也就是在维持一年以后,临床反映者的情况:单次给药组、5mg维持组和10mg维持组,研究发现即使达到了一年的长期治疗以后,5mg维持组、10mg维持组和单次给药组之间依然有显著性差异,分别是43%、53%的患者比例和17%的P值比进行比较,P值均<0.001存在极显著差异,
2、激素减量问题:研究发现,从第10周开始5mg/kg 每8周、 10mg/kg每8周维持的这两组,他们的激素值都下调到10mg,到22周时这两组的激素平均剂量都已经测到了0。我们可以阅读ACCENT I的原文,可以发现通过类克的治疗可以有效的降低糖皮质激素的一个剂量,大约能够在本次研究里面有50%的病人是使用糖皮质激素的。通过类克治疗以后,病人是完全减少甚至停止激素使用的。
3、粘膜修复:在类克治疗达到1年的时候, 5mg/kg 和10mg/kg 组分别和单次给药组进行比较,粘膜修复率分别是46%、53%和7%进行比较, P值分别为0.026和0.007具有显著性意义,ACCENTI首次证实了生物制剂类克能够有效的促使克罗恩疾病的病人的肠粘膜恢复。这是在克罗恩疾病上是一个非常大的突破。
在本次实验以后,类克被美国和欧洲批准应用于维持克罗恩疾病的长期维持治疗。
三、瘘管性克罗恩疾病的94研究
专门针对克罗恩疾病伴瘘管的病人进行设计的,其中入选的病例有94名,其瘘管的形成大于三个月的瘘管性克罗恩疾病。分别是在0、2、6三次接受安慰剂和类克治疗。
结论:
1、类克5mg治疗组和10mg治疗组都优于安慰剂组,分别是68%和56%优于安慰剂的26%,有显著性差异。并且类克组瘘管全部愈合的患者比例有52%,优于安慰剂组的比例为13%,具有显著性差异。类克组患者的有效的时间中值和疗效维持时间中值分别为2周和12周,它显示类克在治疗瘘管性克罗恩疾病起效是非常快的,2周内就可以起效。
2、首次证实对于克罗恩疾病伴瘘管的病人,类克的三次有效诱导能够缓解病情,临床的治疗是不增加药物和手术治疗,以及瘘管全部愈合的病人的比例。三次诱导剂量以后证实类克组的患者的显效时间很短的,为2周;维持时间比较长,为12周。在这个研究以后,类克获得克罗恩疾病伴瘘管病人的诱导缓解的适应症。
四、ACCENT II研究
ACCENT II的研究是观察了成瘘的克罗恩病的长期治疗研究。通过5mg/kg类克维持治疗能够有效缓解临床症状,症状的效果评分包括: 瘘管愈合, CDAI评分的下降, IBDQ评分的下降 , 激素剂量的减少和住院次数的降低。
结论:
1、观察第54周后的瘘管临床反应率的情况。瘘管反应率就是瘘管有部分愈合,完全反应率是完全愈合的百分比,研究发现, 3剂量诱导组和黄色的5mg/kg类克维持组之间都有显著差异P值分别为0.001和P=0.009,有极显著性差异和显著性差异。通过这个可以证实通过类克长期维持治疗和3剂量的诱导组比较依然体现出很好临床的疗效。即使达到54周及长达1年的时间,两者依然有显著性差异。
该实验以后,类克被批准用于长期维持克罗恩病伴瘘管的维持治疗。
对于使用类克的瘘管性克罗恩病患者,可以获得以下4个方面的受益:
1.减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量
2.促进并维持瘘管愈合
3.减轻症状和体征
4.改善生活质量
五、TREAT 研究
该研究证实了类克长期的和TREAT是用类克和其他的克罗恩疾病的治疗进行比较的研究。里面总共入选的患者高达2万人的,它是一个登记数据的一个随访研究,并且随访的时间比较长。它并不是比较类克的效果而是比较两种治疗方案的一个结果,是以类克为基础的治疗方案和传统的治疗方案进行比较的情况。
结论:
1.类克®与传统的免疫调节剂安全性相同
2.除了更多的严重的克罗恩病,使用类克®的患者与未使用它的患者死亡率、新生肿瘤、淋巴瘤的发生率相同
3. 类克®治疗的患者发生严重感染的风险增加,但Cox比例风险模型分析显示这种风险的增加仅与强的松及麻醉药相关,而与类克®治疗无关。
六、SONIC 研究
该研究的目的在于对比了英夫利西单抗单用或联合硫唑嘌呤,与单用硫唑嘌呤对克罗恩的疗效及安全性对比。总共入组了508名中重度克罗恩患者,分为三组:英夫利西治疗组,硫唑嘌呤治疗组以及英夫利西联合硫唑嘌呤组,观察50周的临床缓解率和粘膜修复情况。
结论:
1、 在26周时,联合治疗组有56.8%的患者达到临床缓解且停用了激素,英夫利西治疗组为44.4%,而硫唑嘌呤组为30%;
2、 在26周时,联合治疗组43.9%d的患者达到了粘膜愈合,英夫利西治疗组为30.1%,硫唑嘌呤组为16.5%.
3、 联合治疗组以及英夫利西治疗组的安全性与单用硫唑嘌呤组相当,没有显著差异。
4、 该研究证实了英夫利西联合硫唑嘌呤能够更高比例地达到临床缓解且停用激素,大大提高了粘膜修复率。