在免疫抑制患者中预防HBV再激活

   如何预防肿瘤患者化疗中HBV再激活的问题。
    肿瘤化疗患者HBV 再激活发生率高且预后差
     HBV再激活定义和诊断0HBV再激活定义和诊断
    1975 年，万兹（Wands）将HBV 再激活定义为：HBsAg 阳性患者血清HBsAg 滴度增加，HBsAg阴性和（或）HBsAb阳性患者出现HBsAb 消失伴HBsAg 重现。2000 年约（Yeo）将该定义进一步更新为：细胞毒性药物化疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV DNA水平明显升高，较基线水平≥10倍，或绝对值达1×109 copies/ml，且排除其他感染，即可诊断为HBV再激活。滨州医学院附属医院消化内科吴广利
    化疗中HBV再激活自然史
    化疗药和甾体类固醇引起的免疫抑制可激活HBV，并使HBV 复制能力增强。撤药时可引起免疫反跳，此时可能引发急性肝衰或急性肝炎，甚至肝坏死，或慢性肝炎发展为肝硬化。患者常在接受化疗2~3个疗程后出现HBV DNA 水平升高，继而出现肝功异常。延（Yen）等对626 例各种不同肿瘤的患者监测12 个月发现，患者HBsAg阳性率为4%~21%，化疗后乙肝复发率达13% ~40% ，死亡率为8% ~37%。前C区变异的慢性感染者乙肝复发时病情更严重，也更易发生肝衰。再激活原因及需要治疗的情况肿瘤（如淋巴瘤）本身的免疫抑制作用、化疗药物（包括细胞毒性药物、单抗等）引起的免疫抑制及化疗后的免疫重建（如撤除激素类药物 等）均是引发HBV 激活的原因。免疫抑制程度、血清病毒学与免疫状态等是HBV 再激活的危险因素。HBV再激活可导致患者乙肝发病和死亡。所有HBsAg阳性患者在接受免疫抑制治疗时都面临这种风险，因此需要接受预防性抗病毒治疗。具有现症感染（化疗前HBV DNA>104 copies/ml）、潜伏感染（HBVcccDNA 阳性）和既往感染（HBsAg 阴性但HBcAb 阳性）者，都可能在化疗中发生激活，这些人群都需要预防性抗病毒治疗。 
      预防性抗病毒治疗是控制化疗中HBV激活的最佳方式
　　预防性用药（化疗前1周开始治疗，化疗结束后持续治疗一段时间）、早期疗法（HBV DNA水平升高而ALT水平正常时开始治疗）和延迟干预（待ALT水平升高后再治疗）是控制HBV激活的三种方法。多项研究结果均显示，预防性用药效果优于早期疗法和延迟干预。
     早期疗法和延迟干预由于要等到HBV活动后再进行治疗，因此无法预防所有的肝衰或坏死，仅适用于未接受免疫抑制治疗或基线状况良好的最低危患者。研究证实， 在减少HBV复发，防止肝衰、坏死，降低化疗中断率及提高生存率等方面，预防用药组显著优于其他两种方法（图1、2）。另外，预防用药不必监测HBV DNA，所以也更加经济。
     因此，预防用药防治HBsAg阳性患者化疗期间的HBV再激活最有效。
     大量循证证据表明拉米夫定安全有效预防肿瘤化疗患者HBV再激活
     拉米夫定预防肿瘤化疗患者HBV再激活证据充分
     由于肿瘤化疗人群的特殊性，在该人群中预防HBV再激活的药物必须具备如下特点：①权威性，被多个抗HBV指南推荐使用；②有充分的循证医学证据支持；③明确的抗病毒作用；④卓越的安全性。目前，《中国慢乙肝防治指南》、AASLD、APASL、NCCN和EASL等指南均推荐拉米夫定（贺普丁，LAM）作为预防化疗患者HBV激活的药物（表1）。
    多项研究表明，LAM预防肿瘤化疗患者HBV再激活的临床收益包括：改善肝功能，降低HBV DNA水平、HBV激活率、肝炎发作率、化疗中断率（图3）及死亡率。
     预防肿瘤化疗患者HBV
     再激活的策略
     预防恶性肿瘤化疗患者HBV再激活的策略是，对所有需化疗的患者进行乙肝标志物筛查，对所有HBsAg阳性者都要用LAM进行预防性治疗。其中对于HBV DNA＞2000 IU/ml者须考虑长期抗病毒治疗，对于＜2000 IU/ml者，预防性治疗从化疗开始前1周开始，应用至化疗结束后6个月，剂量为100 mg，qd。过早停药会导致HBV的激活。
    对于HBsAg阴性、HBcAb阳性、存在低复发风险患者，如果治疗中使用利妥昔单抗和（或）含类固醇的化疗方案，则同样需要预防性治疗，起始时间是化疗开始前1周，应用至化疗结束后6个月，剂量为100 mg，qd。对于接受其他方案治疗的患者，需要密切监测其肝功能指标。
    对于HBsAg和HBcAb均阴性者，则不需要进行预防性抗病毒治疗（图4）。
    拉米夫定安全性好
     肿瘤患者在化疗中需要更好的用药安全性。国内外指南均将LAM评价为安全性好。肿瘤患者对LAM耐受性好，未发现LAM治疗相关性不良事件。LAM是目前上市最久的核苷类似物，临床上已有近十年的使用经验。因此，对于肿瘤化疗患者，LAM是安全可靠的，可以放心使用。
        总结
    1. 免疫抑制治疗可诱导肿瘤患者HBV再激活，可致乙肝发病和死亡。
    2. 预防HBV再激活需要在免疫抑制治疗之前就给予抗病毒治疗，早期预防。
    3. 对于肿瘤患者的抗病毒治疗，不仅要有效抑制病毒，而且因为患者免疫力低下，所以需要使用安全性更好的药物。

    4. LAM可有效抑制病毒，防止HBV再激活，安全性好，有大量的循证医学证据，是唯一被各国慢乙肝指南均推荐使用的抗病毒药物。（