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- 郑宝森主任医师
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医院:
天津医科大学第二医院
科室:
疼痛科
- 癌性疼痛与多模式治疗
- 作者:郑宝森|发布时间:2009-12-02|浏览量:1272次
2008年第12届世界疼痛大会综述之三
辛浩琳 郑宝森
天津医科大学第二医院疼痛治疗中心(300211)
天津医科大学第二医院麻醉科 天津医科大学第二医院麻醉学教研室天津医科大学第二医院疼痛科郑宝森
【摘要】随着癌痛治疗以及临床研究深入,阿片类药物治疗癌痛的理念不断更新,而癌痛治疗其它方面,如神经毁损、脊髓电刺激、程控吗啡泵镇痛、神经外科手术、细胞水平、药物无创
治疗等方面亦发生着深刻的变革,本文根据12届世界疼痛大会将癌痛多模式镇痛治疗做一综述。
【关键词】癌痛;多模式治疗,镇痛
Cancer pain and multi-mode therapy XinHaolin,ZhengBaosenPain,Pain Medical Center,The Second Hospital of Tianjin Medicine University.;The Department of Anesthesiology of The Second Hospital of Tianjin Medicine University.,The Teaching and Research Section of Anesthesia Of The Second Hospital of Tianjin Medicine University,Tianjin,300211,China
【Abstract】With the development of concept and clinical reseach about cancer pain therapy, the new concept about opioid drug have conspicuous changed a lot, and multi-mode therapy are also altering cancer pain treatment ,such as nerve damage, spinal cord stimulation, program control morphine analgesic pump, neurosurgical procedures, cellular level,therapy about drags of no invasion which of those are also profound changed.This article review the the 12th World Congress on Pain about caner pain and multi-mode therapy.
【Key words】Cancer Pain;Multi-mode Therapy;analgesia
随着对癌痛治疗临床研究的深入,癌痛患者对提高生活质量的迫切要求,在国际上癌痛治疗受到多学科的重视,使癌痛治疗理念和治疗手段发生了重大变化。本文就2008年第12届世界疼痛大会有关癌痛多模式治疗技术进展综述如下。
阿片类制剂与NMDA受体
癌痛“三阶梯镇痛”治疗方法已成为癌痛药物治疗的基本原则。值得提出的是,近年来一些发达国家对应用阿片类(opioid drug)药物治疗癌痛的理念不断更新[1]:(1)规范服用阿片类药物对癌痛患者所导致的成瘾性很低;(2)常见副作用,如恶心,呕吐,便秘等会随用药时间延长逐渐消失或得到预防后副作用的发生率明显降低;(3)耐受性的产生并不影响阿片类药物的长期应用;(4)阿片类药物在中枢及周围神经系统均有镇痛作用,局部应用能明显减少副反应和药物耐受性发生。
尽管阿片类制剂是治疗癌痛的主要手段,但约2%长期应用阿片类制剂晚期癌症的患者中,会出现无法缓解的难治性疼痛[2]。Green等[3]提出,其疼痛机制可能与位于中枢神经系统的谷氨酸离子型受体,N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体有关。NMDA拮抗剂,如氯胺酮(ketamine;KT)能有效地缓解炎性和神经病理性疼痛。在癌痛的治疗中虽较少单独应用,但是与吗啡(morphine)等阿片类联合应用可以取得较好的协同作用。他们还发现癌性疼痛对阿片类药物的耐受性可能与NMDA受体有关:μ受体反复受到阿片类药物的刺激后,NMDA受体会被激活并上调,通过使用NMDA受体拮抗剂可减少或逆转此种结果,从而降低阿片类药物的耐受。
癌痛属于混合性疼痛,除肿瘤本身原因之外还合并有炎性痛和神经病理性疼痛机制参与,因此自然会导致痛觉过敏或(和)触觉过敏出现,而NMDA受体拮抗剂的应用恰恰可以减少上述痛敏发生[4]。Takigawa等[5]研究提示,痛敏和阿片耐受可能有相同的机制。NMDA受体在二者中可能起2方面作用:一是NMDA受体激活,引起Ca2+内流,激活一氧化氮合酶(nitricoxide synthase;NOS),间接导致多聚ADP腺苷合成酶(poly ADP-riboge synthetase,PARS)的激活,而PARS激活又可使脊髓背角(主要为I~Ⅱ层)的黑色神经元增多,PARS抑制剂如3AB,PJ34的应用可以减少黑色神经元的形成,降低痛敏及阿片耐受;再是NMDA受体的激活还可以影响到由脑干至脊髓背角的下行传导通路,易化脊髓背角敏感化。 在延髓头端腹内侧区(right ventricular myxoma,RVM),局部应用NMDA受体拮抗剂或其代谢产物NOS拮抗剂如左旋精氨酸甲酯(l-arginine methyl ester,L-NAME)可有效的降低痛敏发生,但不影响到原发痛敏。正是痛敏机制中的NMDA受体的激活,构成了由脊髓至脑干再到脊髓的易化环路。
神经毁损治疗
目前临床最多用的毁损治疗是对周围神经、神经根、腹腔神经丛、蛛网膜下腔及脑垂体毁损[6]。周围神经毁损主要用于局限性的癌痛,通过不同浓度的毁损药物如阿霉素(adriamycin,ADM),无水酒精(anhydrous alcohol)或射频等对周围神经进行阻滞。主要副作用为穿刺注射部位肿胀、神经支配部位的长时间的麻木及乏力[7]。神经根毁损主要用于癌症引起的躯干部位的疼痛,在X线或CT引导下,在颈、胸、腰椎椎间孔附近操作,注入神经损毁药物或者射频损毁。有研究发现由于化学毁损药物可能扩散进入椎管,造成严重的后果,故目前多采用射频毁损[8]。腹腔神经丛毁损主要用于腹腔脏器所引起的癌痛,目前对胰腺癌所引起的疼痛开展较多[9]。蛛网膜下腔神经损毁是将毁损药注射到蛛网膜下腔的脑脊液中,通过调节体位达到毁损脊神经背根的目的[10]。脑垂体破坏术通过将乙醇注入脑垂体从而激活垂体的疼痛抑制系统,并且通过阻断脊髓丘脑束及大脑中的一些核团来治疗某些顽固性癌痛[11]。
脊髓电刺激治疗
脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS),是将SCS 经皮或切开椎板将SCS电极置入于硬膜外间隙。测试SCS后几日内进行疗效观察,当疼痛有效控制后再置入永久性脉冲发生器对疼痛部位持续刺激。据统计有大约80%患者只要在测试阶段效果良好,就可进一步置入永久电极[12]。追踪观察研究表明,约70%的神经病理性疼痛患者置入永久电极后能取得满意效果[13]。此外尚有深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)和运动皮层刺激等刺激方式,可用于残体痛或其他各种手段治疗无效的顽固性疼痛患者[14]。
程控吗啡泵镇痛治疗
将一根专用导管放置入蛛网膜下腔,然后将可编程吗啡泵置入患者皮肤下,用皮下隧道方式将导管与泵相连接。泵内的储药器可储存吗啡药液,泵的输注系统可将药液经导管持续缓慢匀速地输入蛛网膜下腔的脑脊液中,可达到治疗疼痛的目的[15]。此种方法有以下优点:(1)手术为可逆、非破坏性;(2)达到同样的镇痛效果,为口服用药的1/300;(3)根据疼痛情况,用程控仪体外遥控,调节输注速率及给药模式;(4)对有规律的疼痛可可以进行编程,在疼痛发作的时间段内集中给药;(5)可反复注药并可改变药液浓度[16]。总之,脊髓电刺激及吗啡镇痛泵治疗,已在国外广泛地应用于治疗慢性、顽固性疼痛,全球已有数以万计的患者采用此法而得以显著改善他们的生活质量,已经成为目前国际上治疗顽固性疼痛最先进方法之一。
神经外科手术治疗
神经外科医生较多使用背根入髓区毁损术治疗临床难治性疼痛,主要是利用射频热凝来破坏由背根分支外侧部分和后外侧束的兴奋性内侧部分组成的痛觉传导神经纤维以阻滞兴奋性传导来治疗疼痛。该治疗能同时保留背根入髓区中的抑制性神经元,并减弱源自脊髓网状丘脑径路的伤害性神经冲动,抑制痛觉刺激传入纤维的局部兴奋性。此法对恶性肿瘤引起的神经源性疼痛效果较好,但可能会引起同侧的感觉减退[17]。
细胞水平治疗
细胞水平治疗是近年癌痛研究的热点之一,主要包括细胞植入治疗和基因治疗。细胞植入治疗是将体外培养的自体细胞或细胞株移植入体内,通过类似生物微泵的作用使这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子和酶或信号转导因子,从而增强抗痛蛋白的表达,达到镇痛的效果[18]。国外已将肾上腺嗜铬细胞、交感神经节细胞和一些神经肿瘤细胞用于细胞镇痛的研究[19]。基因治疗已经应用在啮齿目动物的疼痛模型试验中,显示出对缓解疼痛的较好前景,这是因为它允许多种多肽和蛋白分子对脊髓产生靶向作用[20]。鞘内基因转移的潜在优势是提高阿片类药物的治疗效果,并确认新的止痛靶点。已识鞘内存在部分有活性的基因转移易产生耐药性,使具有治疗作用的基因表达仅维持在2周以内时间[21]。近来Jacobsen等研究示:腺病毒伴随病毒(adeno-associated virus,AAV)的应用能持续产生有效的基因表达,故推进了对许多慢性疼痛治疗现状的研究。AAV是一种最高级的基因治疗向量,已经在多项临床试验中得到验证。本法治疗可以用腰椎穿刺注射AAV给药,故很容易应用推广[22] [23]。总之,特别对合并神经病理性疼痛的难治性癌痛患者,基因治疗常显示出较好疼痛的治疗作用。
药物无创治疗预想
在癌痛治疗中,非阿片类药物的开发目前呈现为热点,如内皮素受体(endothelin receptor,ET)拮抗剂、NMDA2B亚型受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、辣椒素类、钠通道阻断剂、缓激肽阻断剂、5-羟色胺阻断剂、生长因子抑制剂等。其中ET受体拮抗剂、辣椒素受体(capsaicin receptor1, VR1)拮抗剂、嘌呤受体拮抗剂和酸感受离子通道(aching sensation,ASIC)拮抗剂,可能是通过阻断肿瘤细胞的外周感受器的激活而发挥镇痛作用[24] [25]。抗惊厥药物加巴喷丁(gabapentin),作用于钙离子通道、钠离子通道和 NMDA受体,抑制神经元放电而起到镇痛作用[26]。由于对参与癌痛新的致痛物质、受体及信号递质的发现,必定会出现更多可以选择的药物。
随着癌痛动物模型的建立,对癌症痛机制的进一步认识,癌痛也会从经验性的治疗向多模式治疗方向转化,必将会为癌痛患者的治疗带来新的希望。
参考文献:(略)