- AAR和API评估慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化临床价值的比较
- 作者：蒋忠胜|发布时间：2009-01-21|浏览量：2102次
肝组织病理学检查是评估慢性肝病肝纤维化的金标准。然而，肝活检由于是创伤性操作，限制了其在临床的应用[1]。近年来，联合使用多项血清学指标和临床指标建立无创诊断模型以判断纤维化程度逐渐成为一种趋势。年龄-血小板指数（API）[2]和谷草转氨酶-谷丙转氨酶的比值（AAR）[3]是两个所需指标相对简单的用于诊断慢性丙肝肝纤维化程度的无创诊断模型。本研究把这两个模型应用于我国慢性乙型病毒性肝炎，验证并比较其诊断慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化程度的临床价值。广西医科大学第五附属医院感染病科蒋忠胜
1 材料与方法
1.1 研究对象 2006年6月～2008年3月在我科住院的慢性乙型病毒性肝炎患者172例，诊断符合2000年西安会议制定的《病毒性肝炎防治方案》[4]。患者入选前乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒(HBV DNA)阳性持续时间至少6个月，年龄15～68岁之间，性别不限，无抗病毒药物和抗肝纤维化药物治疗史，排除合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染。所有患者均接受肝组织病理学检查，并留取血清做相关指标检测。患者的临床和生化指标均在行肝活检当天或前一天采集和记录。
1.2 实验室检查 谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST）和血小板（PLT）的结果来自我院检验科的临床常规检测结果。
1.3 组织学检查 术前常规化验后，如无禁忌症，在患者签署肝脏穿刺活检知情同意书的情况下行肝脏穿刺术。在多普勒B超定位引导下用19G一次性肝脏穿刺针进行常规快速穿刺活检法抽吸活检，要求取材肝组织长度在1.5 cm以上，10%甲醛固定，肝组织经固定、脱水、石蜡包埋、切片后按常规操作进行苏木素-伊红染色，由两名病理专科医生用显微镜盲法阅片。肝纤维化分为五期即SO：无纤维化；S1：汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3:纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4:早期肝硬化[4]。由2位病理医生盲法独立读片，如诊断不一致时进行重复读片以达成共识。
1.4 计算方法 AAR=AST/ALT； API指数包括年龄和血小板等两个指标，其计分范围为0-10分，其中规定年龄<30岁者为0分，30-39岁者为1分，40-49岁者为2分，50-59岁者为3分，60-69岁者为4分，≥70岁者为5分；血小板计数（×109/L）≥225者为0分，220-224者为1分，175-199者为2分，150-174者为3分，125-149者为4分，<125者为5分。
年龄计分和血小板计分之和即为API指数评分。
1.5 统计学处理 使用SPSS13.0进行统计学分析。计量资料以 x 土s表示。按肝纤维化分期设定3个判定点，把肝纤维化分成无或轻度肝纤维化（S0/S1）、显著肝纤维化(S2/S3/S4期)和肝硬化(S4期)。对每个判定点以肝组织病理分期为金标准绘制受试者工作特征曲线(ROC)，计算ROC曲线下的面积(AUC)，找出ROC曲线上敏感度（SN）和特异度（SP）相加最大时对应的最佳诊断值。P <0.05认为差异有显著性意义。
2 结果
2．1一般资料 本组病例中男133例，女39例；年龄15～68岁，平均（35±12）岁， PLT的均值为（180.58±63.77）109/L，ALT的均值为(95.09±130.03) U/L，AST的均值为（67.35±72.33）U/L。
2．2 肝组织病理检查的结果 172例患者中无或轻度肝纤维化者有29例（17%），显著肝纤维化者143例(83%)；肝硬化者25 例(15%)。肝纤维化S0、S1、S2、S3和S4 AAR的差异无统计学意义（P >0.05），肝纤维化S4的API高于S0、S1、S2和S3（P <0.01）（见表1）。肝纤维化分期与AAR的相关系数（rs）=0.107（P >0.05），肝纤维化分期与API的相关系数（rs）=0.314 （P<0.01）。
表1：不同肝纤维化分期的AAR和API的比较
Table 1：The comparison of AAR and API in different stages with liver fibrosis
|
肝纤维化分期 |
例数 |
AAR |
API |
|
S0 |
13 |
0.80±0.34 |
3.17±1.85 |
|
S1 |
16 |
0.86±0.27 |
2.57±2.53 |
|
S2 |
43 |
0.87±0.32 |
2.82±1.79 |
|
S3 |
75 |
0.89±0.62 |
3.47±2.33 |
|
S4 |
25 |
1.09±0.59 |
5.46±2.23 |
2．3 两个模型对预测肝纤维化程度的ROC曲线分析:ROC曲线分析显示AAR和API诊断显著肝纤维化的AUC<0.7（P >0.05），AAR诊断肝硬化（S4）的AUC也不足0.7；API诊断肝硬化的AUC为0.773(P <0.01)，SN为70.83%，SP为72.18%（见表2和图1）。
表2：AAR和API诊断肝纤维化程度的分析
Table 2: The analysis of diagnosis the degree of liver fibrosis with AAR and API
|
肝纤维化分期 |
模型 |
最佳诊断值 |
AUC |
95%可信区间 |
P值 |
SN(%) |
SP(%) |
|
S2/S3/S4 |
AAR |
0.9 |
0.516 |
0.400-0.632 |
0.797 |
25.19 |
84.62 |
|
API |
1.5 |
0.595 |
0.477-0.713 |
0.127 |
82.44 |
34.62 | |
|
S4 |
AAR |
1.0 |
0.662 |
0.538-0.787 |
0.011 |
66.67 |
67.67 |
|
API |
4.5 |
0.773 |
0.669-0.876 |
0.000 |
70.83 |
72.18 |
3 讨论
肝纤维化是肝脏细胞外间质(ECM)合成增加和(或)降解减少而导致ECM过度沉积而导致的结果。ECM在肝脏堆积的弥散过程可以最终发展到肝硬化。传统认为肝纤维化肝硬化是不可逆的，但最近的研究表明，肝纤维化是一个可逆的过程，如能积极消除致病原因，可延缓或逆转肝硬化的发展[1]。长期以来，肝纤维化的诊断依赖于肝活检，这种创伤性检查具有许多明显不足，如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症、病变在肝脏内不均匀、存在不同观察者之间的差异、标本长度不够等[5，6]。因此临床上迫切需要寻找简单、易推广的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化。多年来，人们一直在试图寻找无创的血清学指标来评估慢性肝病的肝纤维化，但迄今为止，还没有任何单项指标能足够敏感、准确地反应肝纤维化程度。近十多年来，国外建立了多个以综合多项临床和生化指标为基础的肝纤维化非创伤性诊断模型，AAR和API就是其中两个所需指标相对简单的模型。
AAR是AST/ALT比例，在正常人AAR为0.8。一些研究认为，对于慢性丙肝患者，其AAR指数≥1时诊断肝硬化的阳性预测值为64%～90%，然而研究结果并不一致，因此临床应用这一比例作为肝硬化的诊断仍然不肯定[1、7]。本研究结果显示肝纤维化S0、S1、S2、S3和S4的AAR的无显著差别（P >0.05），肝纤维化分期与AAR的相关系数只有0.107（P >0.05），ROC曲线分析显示AAR诊断显著肝纤维化和肝硬化的AUC均小于0.7，这说明AAR对于慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的诊断能力有限，其临床应用价值不大。其原因可能是ALT和AST是反应肝细胞炎症的敏感指标，容易受护肝降酶治疗的影响，不能准确反应慢性乙肝肝纤维化程度的改变。
API包括年龄和血小板等两个指标，国外研究表明 API≤2 表示无肝纤维化，API＞7表示有肝纤维化[7、，8]。Lackner等观察了211例慢性丙肝的结果显示API预测显著肝纤维化（Ishak 纤维分期：F3-F6）的AUC是0.74，预测重度纤维化（Ishak 纤维分期：F5-F6）的AUC是0.91 [9]。本研究结果显示肝纤维化S4的API高于肝纤维化S0、S1、S2和S3（P<0.01），肝纤维化分期与API的相关系数（rs）为0.314（P<0.01），这说明API和肝纤维化分期有一定程度的相关性；ROC曲线分析显示API诊断显著肝纤维化的AUC小于0.7（P>0.05），但其诊断肝硬化的AUC达到0.773(P<0.01)，这说明API可以用于肝硬化的诊断，其SN达到70.83%，SP达到72.18%，但对肝纤维化S1、S2和S3的区分能力有限。国外通过对慢性丙肝自然史的观察发现，感染时的年龄超过40岁是与肝纤维化发病率升高的独立因素，随着年龄的增加，肝纤维化程度有增加的趋势[10]。肝脏对血小板的影响，涉及到血小板的结构、形态、生理生化性质多方面的改变，随着肝肝纤维化程度的加重，肝细胞产生PLT生成素减少、PLT在增大的脾脏内被破坏增多和免疫复合物等因素的作用下，可引起PLT数量的减少[11，12]。所以API与肝纤维化程度有一定的相关性，可以用于肝硬化的辅助诊断。
综上所述，AAR对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的诊断价值不大，API与肝纤维化分期有一定的相关性，可以用于评估慢性乙型病毒性肝炎早期肝硬化的诊断，但对肝纤维化S1、S2和S3的区分能力有限。由于AAR和API的提出主要以慢性丙型病毒性肝炎为研究对象，这与我国以慢性乙型病毒性肝炎为主的现状之间存在明显的差异，为了准确预测我国慢性乙型病毒性肝炎患者的肝纤维化程度，建立一个以我国慢性乙型病毒性肝炎人群为病源基础的非创伤性肝纤维化诊断模型十分必要。
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