晚期胃癌治疗的回顾与展望

胃癌是一种严重危害人民健康的疾病，我国每年胃癌发病率约为60/10万。病死率约为30/10万，位居于所有恶性肿瘤死亡的第1位。与日本发达国家相比，我国胃癌病人多数在就诊时已处于进展期，早期胃癌所占比例不足10%。在胃癌的综合治疗中，手术切除仍然是治疗的主要手段，早期发现和根治性切除可以提高生存率，对于早期局限性胃癌，手术治疗的5年存活率可达90%。如果没有淋巴结转移，不主张手术前后辅助化疗。早期的淋巴系统、血液系统及腹膜转移，限制了手术效果，胃癌术后长期生存率低，即使是胃癌治疗效果较好的日本，Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者5年生存率也仅为27%左右。我国胃癌总的手术切除率为49.7%-76.9%，即使在早期胃癌，浸润局限于粘膜下层或浅肌层，仍有2%-5%的患者有淋巴结转移，至于有微小转移者为数更多。胃癌根治性切除术后，仍有不少患者死于局部或腹腔内复发以及远处脏器转移。对于失去手术切除时机或无法进行根治手术，或术后复发或/和转移，以及发生残胃癌者都需进行化学治疗。化疗是晚期胃癌主要的治疗手段之一，与支持治疗相比，化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量及延长生存期。晚期胃癌尚无全球范围的标准化疗方案。吉林省肿瘤医院肿瘤内科邢德君

近二十多年来，胃癌的化学治疗发展很快，被称为“三剑客”的蒽环类抗生素、铂类化合物及鬼臼乙叉甙等新的抗癌药物不断问世；以疗效高、毒性低为特点的新的联合化疗方案应运而生；胃癌的体外药敏试验已走出实验室，对临床化疗发挥了一定的指导作用；旨在提高胃癌的手术切除率及根治性切除率，防止转移、减少复发的术前、术中、术后辅助化疗，术后早期腹腔内灌注化疗、术后早期腹腔内温热灌注化疗等一系列新的技术和治疗方法，使胃癌的手术治疗效果有了明显的改善，术后5年生存率显著提高。近年来围绕5-FU前药（如希罗达、S-1（吉非替尼））、紫杉类及伊立替康等第三代新药进行了大量的相关临床相关研究。取得了很好的疗效。

    一、正确看待化学治疗的作用

胃癌治疗失败的主要原因可以有三个方面：一是局部治疗不彻底，或在不成功的治疗后局部或腹膜复发；二是远处转移；三是机体免疫功能降低。目前的化学治疗还不能根治胃癌，但它除作为姑息性治疗外，对消灭微小病灶，提高手术治疗的效果，减少复发和转移似有肯定的作用。因此，应积极创造条件，将化学治疗与手术治疗结合起来，尤其是对那些按传统观点不能实施手术治疗的胃癌患者，应力争通过术前化学治疗即新辅助化疗，提高手术切除和治愈的机会。

二、处理好药物、宿主、肿瘤间的关系

多数化疗药物都有较大的毒副作用，施行化疗时，应透彻了解药物因素（包括药品种类、剂量、治疗途径及日程，细胞逆转和药理动力学，药物的膜透过性和到达情况，药物的活化和非活化、主要毒副作用等）。宿主因素（包括一般情况、年龄、外周血及骨髓机能、免疫状态等）和肿瘤因素（胃癌类型、生物学行为、扩散及浸润程度、抗药性等），处理好药物、宿主、肿瘤三者之间的相互关系。化疗过程中应不断注意分析、掌握这三大因素关系的发展与变化，促成这些因素的协同方面，有利于消灭癌细胞、减轻对宿主的损害，以期在避免“化疗死”（chemotherapy death）的前提下，更多地或全部地杀灭癌细胞。比如一般状态和骨髓、免疫功能良好，先前未行化疗，而以腺癌细胞为主者，则是化疗的良好适应症；又如65岁以上的高龄病人，全身状态衰弱，白细胞在3×10⁹/L以下，血小板低于8×10¹⁰/L，已用过大量多种抗癌药或放疗者，再行化疗时宜慎重或一般不易施行。从胃癌的生物学行为看，局限性、团块状生长、高分化腺癌易发生肝转移，故除一般化疗原则外，应着重考虑预防肝转移的治疗措施；浸润型、弥漫性生长、分化不良的胃癌易发生腹腔内扩散，除全身化疗外，应考虑腹腔内给药。化疗方案的选定要遵循NCCN治疗指南，要遵循循证医学，坚持个体化、规范化的治疗原则。

三、根据体外药敏试验结果选择用药

既往胃癌的化疗用药医生大多数根据自己的经验选择制定化疗方案，带有较大的主观性，不符合个体化用药的原则。最近十多年的研究表明，胃癌的体外药敏试验结果与临床疗效具有很好的相关性，可用以指导对患者的药物选择，制定更为科学、合理的化疗方案。我院已开展了活体瘤组织细胞培养，预定多组化疗方案，进行相应化疗方案敏感试验，选择敏感的化疗方案应用于该患者，取得了很好的疗效。

五、建立数量和时间概念

化学治疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比。当机体内肿瘤细胞数量最少时，化疗的效果最好。在胃癌细胞数量较少的情况下尽早开始化疗，对不适于作根治手术切除的患者，应力争采用姑息性切除或其它措施减少肿瘤细胞数量，降低肿瘤负荷，为化疗的成功提供条件。以往由于过分担心化疗药物的毒副作用和对伤口愈合的影响，胃癌的手术化疗一般放在术后4-6周才开始。近年来的研究发现胃癌术后腹腔内的血管、纤维结缔组织等在短期内即包裹游离的癌细胞，用药越晚，癌细胞越不易被杀灭。胃癌细胞的倍增期约为40-60天。为达到最佳化疗效果，目前主张术后化疗应在手术当天开始。或术后2周内进行。每一疗程覆盖数个细胞增殖周期对于治疗周期长短的设计，一般主张至少应包括几个细胞增殖周期。实验证明，在一个增值周期内反复应用抗肿瘤药物2-3次，其疗效明显增强，周期时间短的肿瘤细胞可以被大量杀伤，相对说来对正常细胞毒性不大，因此可以达到完全缓解，甚至治愈。胃癌细胞的倍增时间约为40-60天。胃癌的疗程一般认为在6-10周内给药6-10次比较合理。

六、联合化疗

在联合化疗方案中，一般都应包括两类作用机制不同的药物，而且常常在应用周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常细胞的耐受性。药物的数量一般多主张2-3个药联合最好。若情况许可，可以多交替应用两种互不交叉耐药的方案，这样可以更好的杀灭肿瘤细胞甚至达到根治。

七、充分利用新药及新方案以及分子靶向药物的临床试验。

目前新开发研制的化疗药物及分子靶向药物不断涌现对于晚期胃癌患者无疑是个福音。比如日本研制的S-1（替吉奥胶囊）2000年在日本上市以来取得了很好的疗效，目前在国内进行临床试验，我院作为卫生部批准的临床药理基地，加入了正在进行着S-1（替吉奥胶囊）晚期胃癌的临床研究。替吉奥胶囊+顺铂联合治疗不能手术或复发转移晚期胃癌有效性及安全性的临床研究，比较替吉奥胶囊单药、替吉奥胶囊联合顺铂以及5-FU联合顺铂治疗晚期胃癌多中心、随机、开放、对照临床研究。如果有晚期胃癌患者可以积极入组，治疗过程中免费检查免费用药，减轻了患者的经济负担。目前随着分子靶向药物的不断涌现，单药分子靶向药物的应用以及分子靶向药物与化疗的联合，已成为未来晚期胃癌治疗的重要发展方向。目前我院已经加入由上海复旦大学附属肿瘤医院及中国人民解放军八一医院牵头的临床研究，即甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌的随机双盲、平行对照、多中心临床研究方案，患者治疗正在招募中。

可以预见，未来的几年，晚期胃癌的内科治疗主要依靠分子靶向治疗药物与化疗的联合，以打破现有化疗无论如何组成方案也不能带来更大生存获益地窘境，但是靶向治疗与化疗的联合，如果按照现在的思维定式，可能也不能革命性的进步，所以，需要临床与基础的结合，需要做个体化治疗的研究，需要探讨靶向治疗维持治疗的可行性等等。总之，需要有一部分临床医生在临床常规之外，投入精力，对胃癌的内科治疗进行深入的研究。