BTK抑制剂治疗CLL的研究--2012ASH报道

B细胞受体（BCR）介导的信号通路对于包括CLL在内的多种淋巴瘤的生存具有重要作用，而BTK是BCR途径中的关键激酶之一，针对BTK的抑制剂Ibrutinib (PCI-32765)可以促进CLL细胞凋亡，抑制其增殖、粘附和迁移。在前期已经初步报道了Ibrutinib治疗初治和复发CLL的效果，在本次ASH年会上，由美国多个中心组成的研究组报道了116例患者的最新结果(Abstract 189)。入组患者包括复发难治患者61例，高危患者24例（为化学免疫治疗2年内复发或17p-），≥65岁的老年初治患者31例。结果显示，初治组、复发难治组和高危组的总反应率（CR+PR）分别是71%、67%和50%。另外分别有10%、20%和29%的患者为伴有淋巴细胞持续升高的PR，二者相加则总反应率分别高达81%、87%和79%。作为口服制剂单药治疗，Ibrutinib能取得这样的结果是令人惊喜的，尤其对于复发难治和高危患者，疗效更是前所未有的。复发难治和初治患者总反应率接近，说明Ibrutinib与前期的治疗药物（如核苷类似物）无明显交叉耐药。另外，亚组分析发现，Ibrutinib的疗效不受多数高危因素的影响，包括疾病分期、前期治疗的种类、β2-微球蛋白水平和细胞遗传学（包括17p-）等，提示该药的独特作用机制，有可能克服p53途径缺陷带来的不良影响。在长期疗效方面，初治组和复发难治+高危组22月的无进展生存期（PFS）分别是96%和76%，虽然后者稍低，但同样值得称道。在不良作用方面，主要为2级以下的毒性，包括腹泻(54%)、乏力(29%)、上呼吸道感染(29%)、皮疹(28%)、恶心(26%)、关节痛(25%)等，3级以上的毒性少见且主要为血液学毒性。116例患者中，仅有7例因不良反应而终止用药。因此可以说，应用Ibrutinib单药治疗，不论对于初治还是复发难治以及高危CLL，都是安全、高效的，值得临床期待。中国医学科学院血液学研究所血液病医院淋巴瘤诊疗中心李增军

有意思的是，研究者发现多数患者用药后会出现治疗相关性淋巴细胞增多，而IgVH未突变患者，淋巴细胞恢复正常的时间更短（6.2月vs14.8月），比例也更高（86%vs 55%）。考虑到Ibrutinib的作用机制主要是抑制BCR信号途径，而后者主要发生在淋巴结和骨髓微环境中，外周血中的淋巴细胞不受影响，并且药物作用有可能促进骨髓和淋巴结中的细胞释放入外周血，因此早期可出现外周血淋巴细胞增多（淋巴细胞再分布）。而对于IgVH突变或未突变型两类CLL，早期有研究发现BCR途径活化后的效应是不同的，作为BTK抑制剂对这两种CLL作用也可能不同，具体差别和机制值得进一步研究。另外对免疫球蛋白水平的系列监测发现，用药后患者血清IgA水平明显升高，而IgG和IgM没有明显变化，这种现象同样也是耐人寻味的。

Ibrutinib单药治疗就有如此优异的表现，与利妥昔单抗合用如何呢？美国MD Anderson的研究者报道了两药联合治疗高危CLL的单中心2期临床试验的早期结果(Abstract 187)。入组“高危”CLL包括17p-或p53突变患者、一线化学免疫治疗后PFS<36月的患者或复发伴11q-的患者。共入组40例患者，20例可评价疗效，其中17例PR，另外3例PR伴淋巴细胞增多。同时观察到，两药联合后淋巴细胞增多的峰值提前，持续时间缩短。安全性方面，仅有13例次发生3级以上毒性，毒性多为暂时的，且与研究药物不一定相关。因此研究者认为两药联合安全、可耐受，早期反应率高，结果令人鼓舞。

总之，Ibrutinib作为BCR途径中BTK的抑制剂，无论单用还是与利妥昔单抗联合，无论对于初治还是复发难治CLL，临床研究均获得了令人鼓舞的效果，尤其其疗效不受多数高危因素影响，极有可能带来CLL治疗的新突破。