晚期非小细胞肺癌循证个体化实际应用一例

注：应广东省人民医院及中山大学附属第一医院同行之邀编写“肿瘤临床诊治经验”部分章节，同时任副主编，此文完成于09年6月，真实病例，结合09年最新晚期非小细胞肺癌前沿动态，循证地应该在病人身上并进行分析。广西医科大学附属肿瘤医院化疗科周韶璋

 

   余XX，男，47岁，广西柳州人，因腰痛半年，发现左肺阴影1月于2007-03-16入院。入院时患者存在腰痛，无咳嗽、胸痛等不适。体检：生命体征平稳，左锁骨上窝可见一长约2.5cm的活检切口，其余浅表淋巴结未触及肿大。心肺听诊未见明显异常。患者有吸烟史近25年，平均1包/日。辅助检查(PET-CT)：左肺下叶基底段中央型肺癌并：(1)多发淋巴结转移(L2左侧肾平面两侧腹主动脉旁淋巴结、肺门及纵隔淋巴、左侧锁骨上淋巴结)；(2)左肺内转移(2灶)；(3)左肺底多发种植转移，背部软组织转移；(4)胸骨上下段左旁软组织转移，邻近肋骨受破坏；(5)L5Th11椎体转移。病理会诊(外院淋巴结活检)：左锁骨上淋巴结活检提示为淋巴结转移性腺癌(广西医科大学一附院病理号0703916)。入院诊断：左肺下叶中央型肺腺癌(cT4N3M1,IV)。

诊疗经过：

*2007-03-20至2007-7-28，在我科采用多西他赛+卡铂化疗6个周期，剂量为多西他赛120mg(75mg/m²),d1, 卡铂 700mg(AUC=6),d1, 3周为一疗程，前3周期加用爱必妥8次(首次剂量400mg/m²，以后每周200mg/m²)，曾出现Ⅲ度皮疹。此阶段疗效评价达完全缓解(complete response,CR)。

*2007.07-2007.12:在院外未做特殊治疗。

*2007.12-2008.01:因腰痛加重，在广西柳州地区医院行腰椎局部放疗。

*2008.02-2008.05:复查CT提示肺部阴影增大，在柳州地区医院行化疗(具体不详)。

* 2008.07因肢体无力，CT提示脑多发转移，在柳州工人医院行全颅放疗+易瑞沙至2009.05，最佳疗效PR。

*2009.05疾病进展（服易瑞沙10个月后）。

 

医生1：本例为中年男性，吸烟，腺癌，经一线化疗+靶向治疗后达CR，因经济原因，爱必妥仅用8周，未能持续使用，用爱必妥后出现Ⅲ度皮疹,复发进展后曾在5个月内行6疗程化疗（3种方案），最后出现颅内转移,服用易瑞沙后，取得较好效果，疗效达PR，持续10个月后进展。本次讨论的主要内容为：评价本病例的既往疗效，总结相关经验并对非小细胞肺癌的个体化治疗中遇到的难题提出意见。

    医生2：回顾此患者的整个治疗过程，初始治疗采用第三代化疗药物联合铂类的标准一线化疗方案加用抗EGFR单抗的分子靶向药物爱必妥，当时有关爱必妥联合一线化疗在肺癌诊治中大踪病例研究的报道并不多，缺少高等级的循证医学证据，直至2008年ASCO报道爱必妥联合长春瑞滨+顺铂在肺癌一线治疗的大样本报道，即FLEX研究，它是继ECOG4955第二个证实能延长NSCLC总生存期的一线治疗研究，并证实皮疹亚组的OS明显延长，达15.5个月，虽然FLEX研究因亚裔入组人数太少等原因未能呈现阳性结果，但就此个体来说，疗效说明此方案效果不错。患者后继采用易瑞沙治疗也获得不错的疗效，是否对爱必妥敏感的患者对易瑞沙也敏感？

医生1：目前对易瑞沙疗效的预测多通过对病灶EGFR基因突变与否获知，但对爱必妥的疗效预测似乎缺少特异性检测指标， EGFR基因的突变状态是否对爱必妥的疗效起到预测作用尚未得知。从机制上说，易瑞沙和爱必妥都是通过对EGFR上游通路发挥拮抗作用，前者是在胞内区发挥作用，后者是在胞外区发挥作用，对于EGFR的19或21外显子突变者，酪氨酸激酶区对ATP的结合力下降导致酶氨酸磷酸化的减弱，从而引发细胞代谢和凋亡一系列变化。从这个意义上说，似乎EGFR基因状态对爱必妥的疗效也起到一定的预测作用，但两者之间的关系迄今未见报道。易瑞沙的临床优势人群包括亚裔、女性、腺癌及不吸烟患者，因为这些优势人群EGFR基因突变率较高，由于近年来实验技术的进度，检测EGFR突变也越来越容易，对于打算口服TKI药物的患者建议都应该常规进行EGFR基因突变检测。

医生3：爱必妥的疗效预测我认为有两个因素要考虑，一个是组织中是否有EGFR表达，目前肿瘤组织中，头颈部肿瘤的阳性表达率最高，达90%，这也是爱必妥为什么能成为治疗头颈部肿瘤最早适应症的原因之一。NSCLC中，表达EGFR率不及头颈部肿瘤，仅40-80%左右(平均约60%)，对于肿瘤组织中欠EGFR表达或不表达的部分NSCLC患者，我认为使用爱必妥是不合适的，因为没有爱必妥结合的治疗性靶标，加上此药价格昂贵，治疗前检测EGFR有否表达很重要， FLEX研究为什么仅筛选EGFR阳性患者入组可能与此有关。第二个疗效预测因素是皮疹。这一点与EGFR-TKI不同，易瑞沙也好，特罗凯也罢，已证实皮疹不能作为其疗效判断指标，有无皮疹的RR相当，但是FLEX研究证实皮疹亚组能显著延长OS，皮疹作为疗效预测指标证据较充分。也许大家都注意到，肠癌中如要使用爱必妥必须要检测K-ras基因，K-ras基因有无突变与爱必妥的疗效密切相关，而且写入了NCCN指南中，但是在肺癌中却不强调，原因是K-ras基因的突变位点在肺癌和肠癌是不一样的，此外，即使肺癌存在K-ras突变，但是突变对表达的影响没有肠癌明确，也就是说两个癌种的K-ras的突变位点和突变性质都是不一样的，因此K-ras基因突变状态不能作用肺癌使用爱必妥的预测指标。

关于易瑞沙分子靶向治疗的疗效预测问题，值得探讨，根据IPASS研究结果，如果要将易瑞沙由二线提至一线使用，那么检测EGFR基因突变无疑是非常重要的。一线治疗中，即使这位患者同时存在亚裔、女性、腺癌和不吸烟等因素，但若EGFR无突变，那么临床治疗的有效率仅为1.1%，这是一个极具震憾力的数字。本例患者易瑞沙治疗属于三线治疗，显然不能套用IPASS易瑞沙一线研究结果，所幸另一项INTEREST研究回答了这一问题，即EGFR有无突变在二线或三线治疗中获益率相当。因此我的观点趋向于如果一线采用易瑞沙治疗必须进行基因检测，一线之后的二三线治疗可以不用检测。

医生4：目前标准一线化疗的疗效已达平台期，分子靶向药物的出现将这一平台拉升到新的高度，成为近年来关注的热点。靶向药物的治疗模式不外乎靶向联合、靶向序贯、靶向单药和靶向维持，但在临床实际应用中，一定要注意靶向个体。对于爱必妥和贝伐单抗的单克隆抗体而言，通常不主张单用，更多的是与化疗联用，虽然在2007年爱必妥联合化疗治疗NSCLC尚缺少强有力高等级的文献支持，但是采用联合的用药方式是值得肯定的。对于代表药物为易瑞沙和特罗凯的EGFR-TKI类药物，已有研究证实靶向联合和靶向序贯不能带来临床获益，因此不主张此类模式在临床上应用，靶向单药又分为一线和二线等，刚才医生3结合近年的最新进展进行了分析，研究结论大家可以在今后的工作进行验证。本例患者是二线化疗失败的三线治疗并达PR的疗效，这里我提一个靶向维持的问题：对于化疗+爱必妥治疗4-6周期有效的病人，由爱必妥改为易瑞沙维持治疗是否可行?

医生5：关于医生4提出的问题，有一定的实际意义， FLEX研究中,联合用药组采用爱必妥每周的维持治疗虽然延长了OS，但是效价比是一个很突出的问题，高额费用换取到的仅仅1.2个月的生存延长是否值得？如果能采用一个医患双方都能接受的维持用药也许更值得期待。目前国内在研的INFORM项目就是解决这一问题，纵观数个维持治疗的项目，包括WJTOG0203、JMEN、EORTC08021等等，其维持治疗前都没有使用分子靶向药物，因此医生4提出的问题估计很难找到符合条件的循证医学证据。但就我个人的观点来说，我不会考虑采用易瑞沙进行维持治疗，因为爱必妥对EGFR阳性的细胞进行了摧毁，疗效已达CR，那么残存EGFR阳性的肿瘤细胞数量一定很少，这个时候再采用易瑞沙维持治疗已丧失EGFR通路的靶标，这与小细胞肺癌为什么不用易瑞沙治疗是同一个道理，就是因为SCLC肿瘤组织EGFR低表达，即使这例患者经爱必妥治疗后尚有少量的EGFR阳性细胞存活，但是长时间使用易瑞沙所获得的效价比是可想而知，此外机体能对易瑞沙产生耐药，待疾病进展将丧失这一药物的选择。“观察和等待(wathc and wait)”也许更值得考虑。

医生1：目前NSCLC的一线化疗和二线化疗不断受到分子靶向治疗的挑战和冲击，但是其地位还是不可否认的。三线或者四线的治疗其实已没有所谓的模式可循，往往仁者见仁，智者见智。像本例这样的患者，如果一线化疗+爱必妥有效，病人复发后三线用易瑞沙又有效，失败后可否再选择爱必妥?

医生6：可以选择一些未曾使用过的药物，如培美曲塞，假如有效，维持治疗可采用沙利度胺，初量50mg睡前服用，如无头晕、乏力等副作用每周加50mg，最后200mg维持。至于能否再用回爱必妥？我想也为尝不可，但建议不要单用，可以联合其它化疗药物。

医生7：经过大家对此例患者治疗经过的积极讨论，旁征博引，充分交流了意见。由于肿瘤领域循证医学证据越来越多，摆在医生面前的首要问题是如何应用循证医学的理念指导临床实践？当一个临床问题被某些证据证实而被某些证据证伪时应当如何取舍？这对医生来说是一个巨大的挑战，今天的病例就是最好的说明。从另外一个角度来说，循证医学它不强调机理，注重结果，但这也正是它的魅力所在。循证强调泛众，临床强调个体,既相斥又相容，我想在临床应用上基本原则是不会变的，就是证据再多再新，都需要临床医生结合病人的实际情况和临床经验进行综合判断，并进行比较观察最终形成个人诊疗特色。

                          (广西医科大学附属肿瘤医院,南宁，530021)