慢丙肝诊治进展

只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。

(一)一般丙型肝炎患者的治疗河南省人民医院消化内科李修岭

1．急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000 mg/d。

2．慢性丙型肝炎：⑴ ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现，用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。

3．丙型肝炎肝硬化：⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

4．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。

(二)特殊丙型肝炎患者的治疗

1．儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。

2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。

3．合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。

合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，须同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L)，应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。

4．慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。抗病毒治疗应答的类型及影响因素

(一)抗病毒治疗应答的类型

依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。

1．生化学应答：ALT和AST恢复正常。

2．病毒学应答：(1) 早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3) SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4) 无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；(6) 治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。

3．组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。

(二)抗病毒治疗应答的影响因素

慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml；(3) 年龄<40岁；(4) 女性；(5) 感染HCV时间短；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并HBV及HIV感染者；(10)治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。

慢性丙型肝炎治疗方案

治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。

(一)HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：

1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药；(2) 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3) 如HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。

2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。

3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。

(二)HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量&2×106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一：

1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。

2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1000mg/d，治疗24～48周。

3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα或PEG-IFNα。

注：(1) 国外文献报道，PEG-IFNα-2b (1.0～1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2) 在采用普通IFNα治疗时，有人采用所谓"诱导疗法"，即每天肌肉注射IFNα 3MU～5MU，连续15～30d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重>85kg者，1200mg/d；65～85kg者1000mg/d；<65kg者，800mg/d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。

(三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗

对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％，60％)；对于初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低(分别为12％～15％和34％～40％)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。

 

聚乙二醇化干扰素之于丙型肝炎：多样化方案中不变的一角

慢性丙型肝炎（CHC）患者用标准方案（Standard of Care，SOC）??聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN α）联合利巴韦林（RBV）治疗后获得SVR的可能性与包括宿主和病毒在内的多种因素有关。

RGT：疗程多样化

慢性丙型肝炎（CHC）患者用标准方案（Standard of Care，SOC）??聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN α）联合利巴韦林（RBV）治疗后获得SVR的可能性与包括宿主和病毒在内的多种因素有关。治疗过程中HCV RNA转阴的时间与SVR存在直接相关，因此，可根据患者治疗过程中不同时间节点的病毒学应答情况，对治疗方案加以调整，此即RGT策略。目前公认的关键时间节点为治疗第4周和第12周，在这两个时间点HCV RNA低于敏感检测方法的检测下限（根据最新EASL指南，为≤50 IU/mL），分别对应快速病毒学应答（RVR）和早期病毒学应答（EVR）。随着DAA药物的应用越来越多，近来还出现了延长RVR（Extended RVR，eRVR）的概念，是指在治疗第4周~第24周（也有说12周或22周等）HCV RNA检测阴性。

RVR是疗效的独立预测因子

法国Marcellin教授早在2007年的一项研究就清楚显示，应答（HCV RNA转阴）时间是基因1型患者获得SVR的驱使因素。HCV RNA越早转阴，治疗结束后获得SVR的可能性越大。如传统意义上的难治性CHC??基因1型CHC患者接受PEG-IFN α-2a（PEGASYS??）联合RBV治疗48周，若获得RVR，其获得SVR的比例高达87%，远高于基因1型CHC治疗的一般水平（PEG-IFN α-2a联合RBV：46%；PEG-IFN α-2b联合RBV：42%）；获得EVR的患者SVR率为68%；未获得EVR者，SVR仅为5%。

Fried教授对1383例患者的回顾性分析进一步显示，应答时间对SVR的预测作用独立于基因型，换言之，无论何种基因型CHC，只要获得RVR，都有极大可能获得SVR：获得RVR的基因1、2、3、4型患者获得SVR的比例分别为88%、86%、86%、100%。纳入包括性别、年龄、种族、体重、基因型、基线病毒载量、肝肾功能、肝病严重度、RVR等多种因素的多变量分析显示，RVR预测SVR的OR最高，达5.47（95%CI：3.97~7.52，P<0.0001）。RVR是各基因型患者获得SVR最重要的预测因素。

RVR对疗效的预测作用独立于IL28B基因多态性

IL28B基因多态性，如rs12979860在丙型肝炎自然转归及治疗预后中的预测作用是近年来备受关注的研究热点，有利等位基因表型（C/C型）患者治疗后的SVR率是不利等位基因表型（T/T或T/C型）患者的2~3倍（综合P=1.37×10-20）。Thompson等在1587例接受SOC ITT治疗的基因1型CHC患者中对IL28B基因多态性的临床关联性进行了分析，发现C/C型患者能更早、更快地获得应答，RVR率、SVR率更高。C/C型、C/T型和T/T型患者的RVR率分别为28%、5%和5%，P<0.0001；SVR率分别为69%、33%和27%，P<0.0001。

值得注意的是，C/C型患者和非C/C型患者若获得RVR，则其最终的SVR率相似，分别为85%、76%和100%。RVR是与IL28B基因多态性表型无关的强预测因素。不过在未获得RVR的患者中，C/C型的SVR显著更高，为66%，而C/T型和T/T型分别为31%和24%。

根据RVR及其他应答指标进行RGT

RGT的作用主要表现在两个方面：对治疗后病毒动力学表现良好的患者，在条件允许的情况下缩短疗程和及时发现不太可能获得应答的患者。

如对于基因1型CHC患者，有研究显示获得RVR者可将疗程缩短为24周而不显著影响最终SVR的获得。在此基础上，IMPROVE研究对RGT策略在初治基因1、4型患者中的应用进行了更为系统深入的探索。这项前瞻性、随机、多中心研究共纳入了236例患者，给予PEG-IFN α-2a 180 μg联合RBV（剂量按体重分组）治疗：第4周时HCV RNA转阴（<15 IU/mL）者（50例）随机分至治疗24周或48周组，第8周时HCV RNA转阴者（61例）随机分至治疗36周或48周组，第12周时HCV RNA转阴或下降≥2 log者（84例）随机分至治疗48周或72周组。

ITT分析证实获得病毒学应答的时间可用来指导疗程的调整。获得RVR者治疗24周和48周的SVR均为84%，第8周应答者治疗36周和48周的SVR分别为74%和73%，获得EVR者（提前停药率较高）治疗48周和72周的SVR分别为49%和40%（P=0.61）。个体化疗程组的总体SVR率与标准疗程组相似：61%和66%。（图1）

DAA药物：手段多样化

DAA药物的出现使我们向根除HCV的目标又迈进了一大步。如今进入II期和III期研究的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂达二十余种。随着ADVANCE系列研究和SPRINT系列研究最终结果在2010年AASLD年会上的公布，以Telaprevir（TVR）和Boceprevir（BOC）为首的DAA药物进入临床实践攻克HCV的号角即将吹响，它们与SOC的联用能增加SVR。不过对于获得RVR或eRVR以及具备有利IL28B等位基因表型的患者而言，加用DAA并未进一步改善SVR。

基因2、3、4型患者、C/C型基因1型患者以及所有获得了RVR的患者，用PEG-IFN α联合RBV治疗就可获得很高的SVR，结合RGT策略，能为他们制定更为个体化的治疗方案。对于如非C/C型基因1型患者、经治失败患者和重叠其他感染的患者，SOC治疗的SVR率不甚理想，需加用DAA药物。但无论是疗程的多样化，还是治疗手段的多样化，至少在目前均不能撼动PEG-IFN α在丙型肝炎治疗中的基石地位。

欧洲肝病学会（EASL）2011年发布了丙型肝炎病毒（HCV）感染诊治指南，该指南采用的循证等级为GRADE系统，证据等级分为高质量（A）、中等质量（B）和低质量（C），推荐强度分为强推荐（1）和弱推荐（2）。其推荐意见主要涉及以下几个方面：

一、预防丙型肝炎的传播

暴露于HCV污染的针头的人群，需要4周内检测HCV RNA。12周以及24周后检测抗-HCV以及ALT（B2）。HCV感染人群不能与其他人共用可能受污染的物品，例如剃须刀、剪刀、牙刷、顶针等（A1）。HCV感染的孕妇生产时并不推荐剖腹产来预防HCV的垂直传播。慢性丙型肝炎的妈妈，只要抗-HIV阴性并且未静脉吸毒，即可母乳喂养（B2）。

二、HCV治疗的目的和终点

HCV感染治疗的目的是清除病毒（A1）。治疗的终点是持续病毒学应答（SVR）（A1）。一旦获得SVR，在99%以上的患者等同于治愈（A1）。HCV一旦清除，炎症坏死将终止（A1），非肝硬化患者的纤维化也会停止进展（B1）。肝硬化患者，HCV的清除能减少失代偿的发生率（B2），但不能减少肝细胞肝癌的发生危险（B2）。

三、疗效和预测因素

HCV基因1型患者，标准剂量的聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）联合利巴韦林（RBV）治疗48周，40-54%的患者能获得SVR（A1）。HCV基因2型或3型患者，治疗24周，65-82%的患者能获得SVR（A1）。基因2型患者的SVR率稍高于3型（B2）。基线预测SVR的最主要因素：HCV基因型（A1）；位于19号染色体的IL28B的基因多态性（A1）；肝纤维化分期（A1）。

四、慢性丙型肝炎的一线治疗

Peg-IFN-α联合RBV是公认的标准治疗方案（A1）。Peg-IFN-α-2a（180?g/wk），和Peg-IFN-α-2b（1.5?g/kg/wk），均可与RBV联合应用。基因1型和4-6型患者RBV剂量为15mg/kg/day（A2），基因2、3型RBV剂量为800mg/day。基因2型和3型的患者如果基线特征不利于应答的获得，则RBV剂量应为15mg/kg/day（C2）。

在治疗的第4周、12周评估疗效以及不良反应，之后每12周评估一次直到治疗结束，在治疗结束后的第24周评估SVR（C2）。区别HCV RNA水平高低的界限为400，000 和800，000 IU/ml（C2）。

五、病毒应答指导的治疗

任何基因型的患者，如果12周HCV RNA下降低于2 log10 IU/ml，或者24周仍可检测到HCV RNA（≥50 IU/ml），则应该停止治疗（B1）。获得快速病毒学应答（RVR）并且基线低病毒载量（<400，000?80，000 IU/ml）的患者，可以考虑治疗24周（基因1型或者4型），12-16周（基因2型或者3型）。如果存在应答的不良预测因素，则短疗程与长疗程等效的证据不足（B2）。如果仅有早期病毒学应答（EVR），则应治疗48周（C2）。如果仅获得延迟病毒学应答（DVR），24周病毒检测不到，则应该治疗72周（B2）

六、支持性治疗

体重会影响应答（A2）。超重患者治疗前减轻体重可能会增加SVR（C2）。胰岛素抵抗与治疗失败有关（B2）。但是使用胰岛素增敏剂，并未被证实能增加SVR（C2）。当血红蛋白低于10g/dl时，可以使用重组EPO（C2）。并没有证据显示，Peg-IFN-α联合RBV治疗引起的中性粒细胞减少症，与常见感染的发生有关（C2），粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用并没有减少常见感染的发生和/或提高SVR率（B2）。治疗过程中发生的抑郁症应给予治疗。对一些患者给予预防性的抗抑郁治疗，能减少治疗过程中抑郁的发生率（C2）。

七、获得SVR患者的随访

无肝硬化的患者，在治疗结束后的48周以及96周检测ALT以及HCV RNA（C2）。肝硬化患者，除了以上检测外，还应该每1-2年监测食道静脉曲张，每6个月通过超声以及AFP监测HCC。

八、未获得SVR患者的再次治疗

基因1型患者，经Peg-IFN-α联合RBV治疗后，如未能清除病毒，通常不再使用相同的药物再次治疗（A2）。他们可考虑以后给予Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三种药物联合再次治疗。但是当有治疗的迫切需要时，或者初次治疗时，Peg-IFN-α和RBV的剂量不足，可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗（C2）。非基因1型的患者，如果未能获得SVR，可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗（B2）。不推荐低剂量的Peg-IFN-α维持治疗（A2）。

九、有肝移植指征患者的治疗

肝功能Child-Pugh A的患者，应进行抗病毒治疗（B2）。Child-Pugh B的肝硬化患者，优先治疗那些具有良好预测因素的患者（C2）。Child-Pugh C的肝硬化患者，不应使用目前的抗病毒药物治疗（C2）。可从低剂量的Peg-IFN-α和RBV开始治疗，之后逐渐加量，也可初始即足量治疗。但对于后者，超过50%的患者药物需要减量，甚至终止治疗（C2）。

十、肝移植术后复发的治疗

肝移植术后丙型肝炎复发的患者，一旦慢性肝炎诊断成立，有肝组织学证据，应开始治疗（B2）。肝移植后一年发生明显肝纤维化或者门静脉高压，预示疾病进展迅速以及移植物失功，需要立即给予抗病毒治疗（B2）。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时，应进行肝组织活检，以指导治疗（C2）。

十一、合并HIV感染人群的治疗

Peg-IFN-α的剂量与HCV单独感染者相同，但是RBV的剂量应为15 mg/kg/day（B2）。基因1型患者疗程72周，基因2型或3型患者疗程48周（B2）。

十二、合并HBV感染人群的治疗

给予Peg-IFN-α联合RBV治疗，原则与HCV单独感染人群相同（B2）。如果HBV复制水平较高，应联合应用核苷（酸）类似物（C2）。

十三、合并其他疾病人群的治疗

血液透析患者单独使用Peg-IFN-α治疗较安全，但是疗效低（A2）。对于一些患者可给予个体化剂量的RBV的联合治疗（C2）。应在肾移植前给予Peg-IFN-α抗病毒治疗（B2）。合并血红蛋白病的患者可给予联合抗病毒治疗，但是需要严密监测血液学不良反应（C2）。

十四、急性丙型肝炎的治疗

急性丙型肝炎患者推荐给予Peg-IFN-α单药治疗（Peg-IFN-α-2a，180?g/wk，或者Peg-IFN-α-2b，1.5?g/kg/wk，疗程24周），超过90%的患者能获得病毒的清除（B2）。治疗失败的患者再次给予丙型肝炎治疗的标准方案进行抗病毒治疗（C2）。

点评

欧洲肝病学会（EASL）2011年发布了丙型肝炎病毒（HCV）感染诊治指南，该指南再次更新了一些关于丙型肝炎检测、诊断以及治疗的推荐意见，为医务人员的规范诊治再次提供了更全面更新的依据。与美国肝病学会（AASLD）2009年发布的丙型肝炎指南比较，EASL 2011年的指南根据最近两年的研究结果，给出了一些新的推荐意见。

EASL指南并不推荐经剖腹产来预防HCV的垂直传播，并且推荐慢性丙型肝炎的妈妈，只要抗-HIV阴性并且未静脉吸毒，即可母乳喂养。关于疗效的预测因素，EASL指南增加IL28B宿主基因型这项重要的预测因素。IL28B基因编码干扰素-λ-3，与治疗的应答有明显的关系。“好基因”比率在欧洲人群明显高于非洲人群，这在一定程度上可解释欧洲裔和非洲裔之间为什么治疗效果有近一半的差距。慢性丙型肝炎的一线治疗仍为聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）联合利巴韦林（RBV），但是利巴韦林的剂量以及疗程的确定依赖于患者的基因型等基线特征，以及治疗过程中的病毒学应答情况。EASL指南推荐获得快速病毒学应答（RVR）并且基线低病毒载量（<400，000?80，000

IU/ml）的患者，可以考虑治疗24周（基因1型或者4型），或者12-16周（基因2型或者3型）。但是如果存在应答的不良预测因素，例如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等，则不应缩短疗程。这项缩短疗程的推荐意见，很大程度地减轻了患者的经济负担以及药物的不良反应。EASL指南对Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三药联合治疗进行了展望，指出基因1型患者，经Peg-IFN-α联合RBV治疗后，如未能清除病毒，通常不再使用相同的药物再次治疗，可考虑给予Peg-IFN-α、RBV、蛋白酶抑制剂三药联合再次治疗。指南同时分析了蛋白酶抑制剂联合Peg-IFN-α和RBV，将会出现的新的挑战。