诱发排卵药物对生殖系统肿瘤发病风险的远期影响

 

 朱丽萍  陈智勤  杨建之  邵敬於

(上海第一妇婴保健院，上海，200040)

 

自上世纪60年代初以来，随着生殖内分泌治疗的发展，诱发排卵药物的应用为广大不孕病人及家庭带来了福音。尤其在70年代后，随着辅助生殖技术（ART）的广泛开展，为了获得更多的卵子，控制性促排卵的治疗已经成为ART中重要的一部分。然而近20年来许多学者开始探讨这类药物对人体的近期和远期的安全性，特别是对其潜在的致瘤风险及对进行不孕症患者诱发排卵药物治疗后出生的后代是否有儿童肿瘤增加的风险引起了极大的关注。已有资料显示，诱发排卵药物能增加交界性卵巢肿瘤的危险性，并且将促排卵药物对子宫癌，卵巢癌（侵入性），宫颈癌，乳腺癌的发病风险的远期影响进行了大量的研究 。本文将诱发排卵药物与对肿瘤发病的关系进行论述。上海市第一妇婴保健院生殖医学中心陈智勤

1         诱发排卵与子宫癌

1．  1子宫内膜癌的关系

    子宫内膜癌为女性生殖器三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤20%-30％，绝大多数为腺癌，其发病因素不十分清楚。但根据临床资料及流行病学研究显示大多数病人与长期持续的雌激素刺激有关。长期过多的雌激素刺激使患者出现无排卵以致发生月经失调，不孕或不育，年长者绝经期延长；而长期无排卵可导致子宫内膜仅受雌激素刺激，可引起DNA的复制出现差错，导致细胞突变的发生，从而发生癌变^[1]。

    在临床中应用促排卵药物中小剂量的促性腺激素（HMG/FSH37.5-75u）刺激患者E₂水平升高与正常人自然周期出现E₂峰相似；而IVF中控制性促排卵为了促进更多卵泡的募集、生长发育和成熟，临床上使用FSH/HMG的剂量达到150u-300u/d，甚至更高。这样使得E₂的水平达到正常自然水平的十几倍以上，有的可超过4300 pg/ml，（正常人一个成熟卵泡产生的E₂为200-300 pg/ml）。子宫内膜暴露在如此高的E₂水平下，就可能增加内膜癌变的风险。Miannay ^{[ 9]}报道了促排卵治疗后3例子宫内膜腺瘤样增生的病例，然而流行病学研究却未发现促性腺激素治疗后发生子宫内膜癌的几率较正常人群有所增加^[14,22]。Venn 对不同类型的不孕患者以及不同促排卵方案（CC, HMG, CC+HMG, GnRH-a＋HMG）中乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌的发生做了比较，发现内膜癌的发生率与促排方案以及促排卵周期数无关，但不明原因性不孕的内膜癌发病率反而增高（SIR:4.59，见表），这显然与促性腺激素刺激后高雌激素理论不符，因此还需要更深入的研究^[21]。

 

 

 

 

 

 

 

枸橼酸克罗米酚(Clomiphene Citrate， CC) 是与己烯雌酚相类似的非甾体激素,是诱导

 

 

 

 

枸橼酸克罗米酚(Clomiphene Citrate， CC) 是与己烯雌酚相类似的非甾体激素,是诱导排卵的首选药物，兼有雌激素和抗雌激素的作用。克罗米酚能与内源性雌激素.竟争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，而使靶细胞对雌激素不敏感,从而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，使得下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH )，进而使垂体释放FSH、LH。.

克罗米酚其药物动力学及结构与三苯氧胺非常类似，而三苯氧胺在动物模型中已经明确能刺激子宫内膜肿瘤生长^[8]。许多临床研究已显示了三苯氧胺的雌激素活性与子宫内膜癌的关系。虽然克罗米酚用于促排卵时的用药时间较三苯氧胺治疗乳腺癌时要短，但仍有人报道了在2575个克罗米酚治疗后的不孕病人中子宫内膜癌发病率较高^[15]，这与促排卵时雌激素水平增高有关。另外不孕患者行体外受精-胚胎移植术前行子宫内膜活检，更增加了子宫内膜癌的检出率。在治疗中B超监测子宫内膜，使这些病人有更多机会发现在治疗中存在肿瘤。

Lunenfeld 等报道了385例接受HMG/HCG治疗后，198例受孕者无一例发生内膜癌，而187例未受孕者中的内膜癌的发生率是预测的28.5倍。这项研究提示了如果患者经过促排卵治疗后能够妊娠可以对子宫内膜起到保护作用，从而降低了内膜癌的发生；而促排卵治疗后未能妊娠的患者发生内膜癌的机率就可能要大了。

1.2   与子宫肉瘤的关系

    子宫肉瘤是恶性程度较高的女性生殖道肿瘤，来源于子宫肌层内的结蒂组织，好发于绝经期前后的妇女。子宫肉瘤较子宫内膜癌研究少，但两者的危险系数相似。促排卵药物对子宫肉瘤的影响有待进一步随访。

2         诱发排卵与卵巢肿瘤

2.1   与卵巢恶性肿瘤的关系

 卵巢癌在妇科肿瘤的死亡率高居首位。许多因素与其发生有关，包括遗传，月经初潮的时间，感染，绝经年龄，妊娠及哺乳情况等。卵巢恶性肿瘤的发生还与生育有关。生育多其癌的发生率越低；初潮年龄晚，绝经年龄早发生卵巢癌的风险大；而口服避孕药的应用及多产是降低卵巢恶性肿瘤发生的二个主要因素。

由于持续性排卵学说（insissant ovulation）被认为是卵巢癌的病因之一，人们推测促排卵药物的应用导致排卵增多，可能有促进肿瘤发生的作用。排卵可致卵巢上皮细胞损伤使之容易癌变。动物实验已经表明在排卵点的卵巢上皮细胞可检测到DNA损伤，由此可产生肿瘤，除非上皮细胞的DNA能被修复或发生细胞凋亡^[13]。有研究表明每增加一年促排卵，卵巢癌发生率可增加6%。^[24]

促排卵药物与人的卵巢恶性肿瘤的关系目前尚无明确定论。大多数流行病学的研究显示促排卵药物不增加卵巢癌的发生^[5,14]，例如在一项大样本的定群研究中Venn ^[19]分析了29700个妇女进行IVF治疗后没有发现卵巢癌的发病率比正常人群增高的趋势(SIR=0.88);  Brinton认为不孕症本身是卵巢癌发生的危险因素，IVF治疗中取卵或卵泡穿刺等对卵巢的刺激可能有加速已有肿瘤的生长的作用，而卵巢癌发生与促排卵药物无明显关系^[4]。虽然也有个别的促排卵有增加卵巢癌风险的病例报道^[23]，但由于样本量小，且研究中有其他混杂因素的影响，研究结论的准确性受到了人们的质疑。也有人认为不孕妇女经促排卵治疗后未能妊娠分娩其卵巢癌的风险要大;而若能成功妊娠者卵巢癌的发病率就不会增加^[25]，Rossing ^[16]的研究发现,如果使用克罗米芬超过12个周期，卵巢癌的发生率就会增加（RR＝11.1 95%，CI 1.5-82.5）, 因此专家建议在应用促排卵治疗前告知病人这一风险性以及限制用药的时间 (不超过连续治疗6个月)是十分必要的。                                                         

2.2   与卵巢交界性肿瘤的关系

 卵巢交界性肿瘤与侵入性肿瘤有相似之处。然而有人认为促排卵药物与交界性肿瘤有关，因为交界性肿瘤与激素水平有密切的关系，而和基因突变关系不大^[17]。交界性肿瘤多数有雌激素受体的表达，而且多发生于促排卵和高雌激素水平的病人中。许多研究表明^[16,18,6]在促排卵药治疗的病人中，发生交界性肿瘤的机率大于正常人群（OR分别为3.30，3.52和4.0，见表2），而且有人认为^[12]促排卵治疗后未妊娠的妇女的发病率更高。但这些研究忽略了不孕本身可能导致肿瘤的发生，因此正确性有待近一步被验证。

表4促排卵治疗与卵巢交界性肿瘤的关系   * P<0.05

 

作者	病例数	OR (95% CI)
Shushan [17]	36例交界性肿瘤	3.52 (1.23?10.09)*
Rossing [16]	3837例不孕症患者	3.30 (1.1?7.8)*
Harris [6]	112例交界性肿瘤	4.00 (1.1?13.9)*

 

 

表3 促排卵治疗与卵巢交界性肿瘤的关系     * P<0.05

 

3         诱发排卵与宫颈癌

由于不孕病人月经失调病人治疗前后频繁就医，经常做常规的宫颈涂片，使时宫颈癌更容易早期被发现，但流行病学调查显示这些病人应用促排卵药物后宫颈癌的发生率无上升趋势^[14]。

4         诱发排卵与乳腺癌

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤。与卵巢癌一样，与性激素水平有密切关系。流行病学及实验发现卵巢激素能影响乳腺癌的发展。因而近年对促排卵药物致乳腺癌危险因素进行了大量研究，结果表明促排卵药物对卵巢的刺激有导致雌，孕激素的增加，而雌，孕激素可促进乳腺上皮增生使其癌变，尤其在用hMG等促排卵超过6个周期的病人中（OR：2.8 95%CI：1.1-6.8）^[26].有趣的是用克罗米酚促排卵其乳腺癌的危险性却下降，这一保护作用可能是由于克罗米酚在结构与功能上与三苯氧胺相似^[16]。但是另外几项研究表明促排卵治疗与乳腺癌的发生无明显关系^[15,10,3],因此诱发排卵与乳腺癌的发生是否相关目前尚无定论，需要进一步研究。

5         诱发排卵与儿童肿瘤

    由于促排治疗可使得母体内产生高激素环境，人们开始怀疑诱发排卵是否会对其后代产生不利影响，因此诱发排卵与其病人后代出现肿瘤之间的关系已越来越多引起大家的注意。虽然目前大多数学者认为促排卵药治疗后妊娠与自然妊娠以及其后代患肿瘤的风险类似^[8,2]，但已有人发现其儿童的视网膜母细胞瘤^[11]，神经母细胞瘤^[22]的发生率明显高于正常儿童。现有的研究随访的时间相对较短，病例数较少，尚不能得出明确的结论，今后需要在这一方面做更多的研究。

6结论

综上所述，根据现有的资料，促排卵药物是否增加患者及其子女恶性肿瘤的发病风险仍然存在争议，今后需要更多的大样本，前瞻性，多中心合作的研究及长期的随访才能得出明确的结论。但是临床医生必须清楚促排卵治疗可能存在的风险，在促排卵治疗前应告知病人这一风险性以及限制用药的时间（连续治疗不超过6个月），并且严密随访，有利于及早发现肿瘤的发生。促排卵治疗后如果能够妊娠可以降低肿瘤的风险，对患者可以起到保护作用，因此积极治疗不孕患者并使其妊娠已成为每一位妇科医生应尽的责任。

 

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