非小细胞肺癌外科治疗新思维

我国第三次居民死因抽样调查结果显示：肺癌已取代肝癌成为我国恶性肿瘤的首位死亡原因，占全部恶性肿瘤死亡人数的22.7%，并且其发病率和死亡率仍在继续上升。卫生部全国肿瘤防治办公室提供的资料显示，自2000～2005年间，中国肺癌的发患者数估计增加12万人。其中，男性肺癌患者从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为“世界第一”肺癌大国。北京市的肺癌发病与死亡情况同样不容乐观，2007年癌症发病已居首位，超过心脑血管疾病，共32400人。在癌症发病人群中，男性肺癌占第一位，女性为第二位，而肺癌死亡率男女均占癌症死亡的首位。西安唐都医院胸腔外科闫小龙

肺癌总体5年生存率不足15%。目前外科手术仍然是唯一有可能治愈肺癌的治疗手段。微创伤胸外科技术和快速康复外科理念是近年来胸外科领域热议的话题。在保证外科手术治疗效果的前提下，尽最大努力减少手术创伤一直是外科医生的不懈追求，也是现代外科发展的方向之一。同时科学技术的发展也在不断推动外科技术的创新，20世纪90年代初视频辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery VATS）诞生以来，微创外科技术在肺癌外科治疗中的应用日趋广泛，使肺癌外科技术发生了巨大的改变。肺癌的微创外科治疗自2006年已写入美国国家综合癌症网的临床指南。但是强调，应用微创手术治疗肺癌不能违背胸部肿瘤外科原则。Kirby TJ在20世纪90年代初期最早实施VATS肺叶切除术，之后此技术在全世界范围内逐渐普及，但直到今天仍有部分胸外科医师不能接受胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌，无论西方和中国均是如此。主要的担心有两个方面：是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。文献报道，技术熟练的胸外科医师施行VATS肺叶切除术与开胸肺叶切除术手术时间无显著性差异，并且VATS肺叶切除术并不增加术中出血的风险。McKenna等报道目前为止最大一组VATS肺叶切除术, 1100例中仅有7例需中转开胸止血，无出血相关死亡病例，仅4.1%的病人需要输血, 2.5%的病人需中转开胸手术。另外，VATS肺叶切除术与开胸手术肺叶切除术相比，术后疼痛评分、镇痛药用量、肋间神经阻滞需求和睡眠障碍均明显减少,留置胸管时间及住院时间均明显缩短，术后并发症减少。1100例VATS肺叶切除术围手术期死亡率仅为0.8%，84.7%的病人无术后并发症发生。并且，VATS肺叶切除术后肺功能损失较少，6 min步行试验、术后7天和14天时血氧分压、氧饱和度、第1秒用力呼气量(FEV1) 、用力肺活量(FVC)均优于开胸手术者。对切口瘢痕大小满意度较高，肩关节活动障碍显著减少，完全恢复术前活动状态显著缩短，生活质量亦明显提高。

不同的医学中心VATS 肺叶切除术技术操作有很大不同，切口数量2～5个，切口长度4～10厘米，以及是否撑开肋骨，导致了难以对此技术进行客观评价。The Cancer and Leukemia Group B 39802是一个前瞻性多中心临床研究，评价了VATS 肺叶切除术的技术可行性和安全性。将VATS 肺叶切除术标准化为一个4～8厘米的切口、两个0.5厘米的操作孔、不撑开肋骨、实施解剖性肺叶切除和淋巴结采样。共入组128例≤3厘米周围型肺结节患者，111例为ⅠA期肺癌，其中96例（86.5%）成功实施了VATS肺叶切除术。中位手术时间为130分钟，中位胸腔引流时间为3天，发生出血1例，死亡3例，均与VATS无关。CALGB 39802是第一个关于标准胸腔镜肺叶切除术的前瞻性多中心临床研究，证实了对ⅠA期肺癌行VATS 肺叶切除术是安全可行的。期待其后续报道能回答VATS 肺叶切除术是否符合肿瘤外科原则的问题。随着技术的成熟，胸外科医师开始尝试将VATS技术应用于更加复杂的肺癌手术，已有多家胸外科中心报道了胸腔镜下支气管袖式肺叶切除以及肺段切除，日本学者甚至为一单肺患者成功实施了胸腔镜肺叶切除。目前，我国多家胸外科中心已开展VATS肺癌切除术，在2008年第八次全国胸心血管外科学术会议上，华西医院刘伦旭介绍了更具有操作性、更加规范的“单向式胸腔镜肺叶切除术”，标志着我国VATS肺癌切除术的成熟。

 

肺癌手术系统性胸腔淋巴结清除至关重要  肺癌区域淋巴结转移具有重要的分期及预后意义。切除区域淋巴结是肺癌手术不可或缺的步骤。肺癌手术中纵隔淋巴结最佳切除方式仍存在争议。几项仅有的关于不同纵隔淋巴结切除方式的前瞻性研究未能得出相同结论。

德国学者Izbicki发现，根治性系统性纵隔淋巴结清除（radical systematic mediastinal lymphadenectomy LA）组手术时间较和纵隔淋巴结采样（mediastinal lymph node sampling LS）组显著延长；LA和LS均能提供准确N分期，但LA较LS能发现更多的多组纵隔淋巴结转移，提供详细的N2分期信息，多组纵隔淋巴结转移与单组转移相比，总生存期及无远处转移生存期均明显缩短。LA组与LS组相比，似可降低局部复发率但无统计学差异，而远处转移率、总体生存率均无明显差异。美国东部肿瘤协作组在进行ECOG 3590研究过程中，将373例II期和IIIA期NSCLC患者进行随机分组。其中187例行淋巴结系统采样（systematic sampling SS），186例行完全纵隔淋巴结切除（complete mediastinal lymph node dissection CMLND）。同样发现两组确诊N₁和N₂的效率相似，但两组诊断多站淋巴结转移的差异明显（12％ vs 30％，p=0.001）。CMLND组中位生存期显著长于SS组（57.5月 vs 29.2月，p=0.004）。进一步分析发现CMLND的生存优势主要体现在右侧肺癌（66.4月 vs 24.5月，p<0.001）。

NSCLC手术中淋巴结清除范围尚未达成广泛一致。不同医学中心的临床实践中淋巴结清除范围差别极大，从仅仅进行目测到实施系统性淋巴结清除。各自对手术方式的描述也不尽统一，这可能是导致临床结果不尽相同的部分原因。为了使肺癌手术进一步规范，欧洲胸外科医师协会制定了肺癌淋巴结清除方式的定义、手术操作规范及切除淋巴结病理检查标准指南。将淋巴结清除方式分为5类：选择性淋巴结活检；采样和系统采样；系统性淋巴结切除；肺叶特异性系统淋巴结清除和扩大淋巴结切除。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer IASLC）分期委员会制定的肺癌完全切除（R₀）标准包括系统性淋巴结切除或肺叶特异性系统淋巴结切除。最少切除6枚淋巴结，3枚肺门、叶间或叶内淋巴结，3枚纵隔淋巴结，其中必须包含一枚隆突下淋巴结。

正在进行的美国外科医师学会肿瘤组ACOSOG Z0030研究是为了比较系统性淋巴结清除与淋巴结取样是否能影响NSCLC患者术后生存期。初步的结果显示，两种淋巴结切除方式的术中出血量、死亡率和住院时间等无显著差距，系统性淋巴结清除手术时间长于淋巴结取样，术后引流量也较淋巴结取样多。两者对手术后长期生存的影响将于一年后公布。

肺门、纵隔脂肪组织中的淋巴管内可能存在癌细胞，因此肺癌手术中淋巴结清除的正确方法是将包含淋巴结于其中的的纵隔及肺门脂肪结缔组织整块，而不是将各组淋巴结分别摘除。鉴于2005年IASLC分期委员会制定的肺癌完全切除标准较为宽松，为了更好的提高肺癌手术质量，2009年IASLC分期委员会建议将肺癌区域淋巴结分为上纵隔区（2，3，4组）、主动脉区（5，6组）、下纵隔区（7，8，9组）和N1淋巴结，手术时应将同一分区淋巴结整块切除。

 

局部中晚期肺癌扩大切除可以给部分患者带来生存获益 临床确诊肺癌时接近80已属局部中晚期和晚期。近年来，由于多学科综合治疗的开展，以及将心血管外科技术应用于肺癌外科治疗，使一部分侵犯心脏大血管的局部晚期非小细胞肺癌（Locally advanced non-small cell lung cancer）有机会接受外科手术获得根治性切除而得以长期生存。但关于肺癌的扩大切除问题，至今仍存在较大的争议。按1997年第五版肺癌国际分期，T4肺癌无论淋巴结转移情况如何均属于ⅢB期，其治疗原则应以化放疗为主，一般不考虑手术。但对于没有纵隔淋巴结转移的部分T4肺癌，外科手术有可能带来长期生存的获益。

Tsuchiya报道了121例侵犯心脏大血管的局部晚期非小细胞肺癌的多学科治疗结果，1年率为59.3%，3年生生存率为42.5%，5年生存率为22.6%。周清华等报道了349例扩大切除心房和大血管的病例，其中上腔静脉切除65例，全组总体5年、10年生存率分别为33.14%、23.56%。加拿大的Shargall等报道了所在医院15年的经验，共实施了21例上腔静脉切除，3年生存率为40%，术前新辅助化疗有取得更好生存结果的趋势。需特别强调的是，这部分能通过手术取得较好治疗效果的T4肺癌，都是经过严格挑选的病例，其治疗效果在很大程度上取决于手术医生的手术技巧和病例选择的严格，只有那些无明显纵隔淋巴结转移的T4肺癌才能从扩大切除中获益。因此，决不能不加选择地对T4肺癌进行外科手术，也不能不考虑自身及医院的技术条件而贸然地开展T4肺癌的外科手术治疗。

 

新分期时代肺癌外科手术发挥更重要的作用  2009年第13届世界肺癌大会上IASLC公布了第七版肺癌分期系统。数据显示直径小于2厘米的周围型肺癌手术切除后5年生存率达80%以上，已有回顾性统计数据显示对这部分患者实施更局限的切除能获得和肺叶切除同样的临床结果。目前日本临床肿瘤学会正在进行的JCOG0511Ⅲ期临床研究，以比较肺叶切除和肺段切除对T1aN0M0周围型肺癌的治疗效果。美国癌症和白血病B组也在进行相同的CALGB研究。新分期将原发肿瘤所在肺叶和同侧不同肺叶内出现肿瘤结节分期上调，分别由原来的T4和M1调整为T3和T4，如此类病变无明显区域淋巴结转移，外科手术将是其合适的治疗选择。

 

肺癌多学科综合治疗给患者带来生存获益 尽管进行了完全切除，早期NSCLC手术后仍会复发，以远处转移为多见。因此，辅助治疗就显得尤为重要。

1995年，NSCLC协作组发表了一篇包括52个应用化疗随机对照研究的Meta分析，在其中14个包含4,357例患者的辅助治疗研究中，有8个研究使用以顺铂为主的化疗方案。结果显示，和不用化疗者相比，使用了包含顺铂方案的辅助化疗的患者，其死亡风险降低了13%，而5年生存率提高了5%（P=0.08）。之后出现的第三代肺癌化疗药物更加巩固了肺癌手术后辅助化疗的地位。近期的多个临床试验未能证实ⅠB期NSCLC完全切除后辅助化疗能带来有统计学意义的生存率的改善。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,371例ⅠB期NSCLC资料，结果显示与单纯手术相比，手术后以顺铂为基础的辅助化疗能减少死亡风险8％，但差异无统计学意义。CALGB 9633研究结果显示，原发肿瘤直径大于4厘米的NSCLC能从手术后以紫杉醇和卡铂为方案的辅助化疗中受益。

来自日本的资料显示，Ⅰ期肺腺癌完全切除后口服UFT 2年，于单纯手术相比，5年生存率分别为88％ vs 85％（p=0.047）。亚组分析显示，最大的受益人群为ⅠB期肺腺癌患者。对2,003例ⅠB期NSCLC患者生存资料进行荟萃分析显示，手术后口服UFT能显著提高总体生存率。但此结果未能在除日本以外的其他国家得以重复。有较强的证据显示，II 期NSCLC完全切除术后以铂类为基础的辅助化疗能带来生存上的益处。IALT、BR.10和ANITA等研究均证实了此点。NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析1,616例II期NSCLC资料，结果显示手术后辅助化疗可以减少死亡风险27％。在2009年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上，两项NSCLC完全切除术后辅助靶向治疗的临床研究引起了肺癌研究者的高度关注。美国纽约Sloan-Kettering纪念癌症中心的研究显示，对于EGFR突变的NSCLC患者，完全切除术后辅助易瑞沙或特罗凯治疗1年以上，无复发生存期明显长于同期进行辅助化疗者（43mon vs 31mon P=0.03）。另一项厄洛替尼与安慰剂对比用于EGFR突变的IB-IIIA期NSCLC完全切除后辅助治疗的Ⅲ期多中心随机对照临床研究“RADIANT”正在进行，结果非常值得期待。

术前新辅助化疗仍在探索阶段  早期的两个小样本前瞻性随机对照研究显示ⅢA期NSCLC手术前新辅助化疗和显著提高手术后远期生存率，但之后进行的大规模临床研究得出了相互矛盾的结果。法国Depierre等报道了迄今为止最大宗的一项多中心随机研究，也是第一个有早期NSCLC入组的Ⅲ期随机对照研究。结果显示，新辅助化疗组的完全病理缓解率为11%，部分缓解率53%。中位生存期37个月对26个月(P=0.15)，3年生存率52%对41%(P<0.05)，术前化疗组无瘤生存期显著地长于单纯手术组(P=0.033)，而远处转移率则低于单纯手术组(P=0.01)。虽然在中位生存率、3及4年生存率没有显著性差异，但亚组分析提示对没有纵隔淋巴结转移的N0~1患者，术前化疗的优势更明显。因此作者认为在未来NSCLC的新治疗策略的研究中需要将Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期NSCLC分开进行。2008年ASCO年会上G Scagliotti报道了CHEST研究的中期结果。显示3年PFS术前化疗组为53%，单纯手术组为48%（p=0.109），3年总生存率分别为67%和60%（p=0.053）。两组间3年PFS和总生存率均无统计学差异。但亚组分析发现Ⅱb和Ⅲa期术前化疗组和单纯手术组患者的中位PFS分别为4.0年和1.1年，中位生存期分别为5.7年和2.1年，差异均具有统计学意义。但由于该研究中途停止入组，其结果可能存在一定的偏移，因此新辅助化疗对Ⅱb和Ⅲa期患者的生存优势仍需大样本随机对照临床试验加以证实。

 

肺癌的主要致病原因是吸烟。自20世纪50年代以来，全球范围内已有大量流行病学研究证实，吸烟是导致肺癌的首要危险因素，因肺癌死亡的患者中，87%是由吸烟（包括被动吸烟）引起的。目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。要想真正地降低肺癌死亡率，制定严格的控烟政策是当务之急，肺癌专业医生应积极投身到控烟工作中，利用专业知识协助、督促政府制定、推行控烟政策。另外，在肺癌的二级预防??早诊早治工作中，也应该出现肺癌专业医生的身影：向公众普及肺癌科普知识，定期体检，在肺癌高危人群中开展肺癌筛查，主动同放射科医师沟通，交流肺癌早期诊断心得。对于中晚期肺癌，应加强同肿瘤内科、放射治疗科等兄弟科室的交流合作，组织肺癌多学科综合治疗学术研讨会，在循证医学的基础上结合每一位肺癌患者的自身特点制定个体化治疗方案。

我国人口众多，拥有丰富的医学资源。肺癌临床工作者应加强自身科研修养，努力掌握符合国际惯例的临床科研方法，充分利用自身优势，开展国内、国际多中心合作，制定出具有中国特色的肺癌治疗策略，在国际肺癌学术界发出嘹亮的中国之声。