解读2009版NCCN结肠癌指南

    NCCN结肠癌临床诊疗指南分为临床决策树、重点问题说明、文稿和参考文献四部分。临床决策树是结肠癌诊疗指南的核心，各种类型分别按照首诊检查、治疗前评估、治疗、治疗后评估、辅助治疗、随访的常规临床诊治过程进行。重点问题说明包括对病理评估原则（K-ras突变的检测）、手术治疗原则、晚期或转移性结肠癌的化疗、Ⅱ期结肠癌风险评估原则、辅助治疗、放射治疗等。文稿部分是对前面两部分内容更加详细的解释和阐述，主要有证据来源，临床研究的具体数据等内容。参考文献则标识了资料出处。整部指南完整而详细地概括了结肠癌临床处理的各个环节，并对各个环节进行了仔细说明，内容科学严谨。 清远市人民医院放疗科冯正富

【解读1】早期结肠癌的治疗原位癌和T1-2N0M0期术后可不化疗Ⅱ期应酌情予以化疗 原位癌和T1-2N0M0期结肠癌患者在行根治术后可不必化疗，定期随访。2004年Gill等在美国《临床肿瘤学杂志》上发表的对结肠癌患者根治术后辅助化疗获益的综合研究表明，含氟脲嘧啶的辅助化疗对Ⅱ期患者生存的改善不超过5%，因此在决定Ⅱ期结肠癌患者是否需要接受辅助化疗时，临床医生应考虑患者是否有不良预后因素（包括T4期病变、肠穿孔、肿瘤周围血管淋巴管浸润、分化程度差、术后淋巴结数目不足12枚等），并评价患者的其他合并症和预期寿命。在患者充分知情后，对分期为T3N0M0且没有高危因素的患者可以选择卡培他滨或氟脲嘧啶+亚叶酸钙化疗，或参加临床试验，或选择临床观察和定期随访；对于T3~4N0M0期有高危因素，或T3期有局部穿孔，或T3期切缘阳性、不确定及太接近的患者均可考虑给予氟脲嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂联合化疗，或卡培他滨/氟脲嘧啶+亚叶酸钙单药化疗，或参加临床试验亦或选择观察。

【解读2】Ⅲ期结肠癌的治疗FOLFOX方案作为Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗的推荐方案 法国De.Gramont等的MOSAIC临床试验表明，Ⅲ期结肠癌患者术后接受含有氟脲嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂方案（FOLFOX方案）的辅助化疗可以改善无病生存期，因此FOLFOX方案作为Ⅲ期结肠癌患者术后辅助化疗的推荐方案（1类证据），对于不能接受强方案化疗的患者可考虑卡培他滨/氟脲嘧啶+亚叶酸钙单药化疗。 近年来基础研究显示微卫星不稳定、18q杂合性缺失和TGF-β1RⅡ是Ⅲ期结肠癌患者接受以氟脲嘧啶为基础辅助化疗方案的预后因子。Watanbe等的研究结果显示,具有微卫星不稳定且TGF-β1RⅡ突变，或是没有微卫星不稳定且没有18q等位基因缺失的Ⅲ期结肠癌患者，接受含有氟脲嘧啶的辅助化疗后5年总生存率约为75%，否则5年总生存率仅约为50%。进一步研究将继续寻找有效的分子指标以预测疗效和判断预后。

【解读3】晚期结肠癌的治疗 怀疑或确诊的同时性转移性结肠癌患者的治疗 此类患者根据检查结果细分为单纯肝转移、肺转移或腹腔转移三类。对于能手术的同时性肝或肺转移患者，可选择同时或分期原发灶和转移灶切除术，即先接受新辅助化疗后再手术，或可先切除原发灶后化疗再切除转移灶。新版指南建议，新辅助化疗时间为2~3个月，避免因过度化疗产生药物相关不良反应而增加了手术时的并发症，或者因过度化疗而错失最佳手术时机。对于暂时不能手术的同时性肝或肺转移患者，可先给予全身化疗。Adam等的研究表明，新辅助化疗可使10%原来不可切除的肝转移患者转为可切除，且经过新辅助化疗后能手术切除的患者其生存期与原先可切除的患者相当，明显优于没有切除机会的患者。此外，新版指南建议，新辅助化疗期间应每2个月评估一次病灶的可切除性以避免因过度化疗而错失手术时机。

肝转移灶的处理 新版指南对肝转移灶的处理做了如下补充：

（1）原发灶和肝转移灶切除必须遵循根治性切除的原则，采用同时切除还是分期切除主要取决于肝切除或结肠切除手术的复杂性、患者的合并症、手术暴露情况以及临床外科医生的经验；

（2）如果残留肝容量不足而无法进行肝转移灶切除，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除；

（3）对肝转移灶明显而全身病灶不明显，且对化疗耐药或为难治性肠癌的部分患者可考虑动脉内栓塞，但该处理方式的证据级别仅为3类；

（4）不常规推荐适形外放射治疗，除非患者有症状或临床试验需要。

肺转移灶的处理 新版指南对肺转移灶的处理有如下补充：

（1）如果肺转移灶不可切除，可考虑射频；

（2）同时性可切除的肺转移灶可考虑同时性或分期手术切除原发灶和转移灶。 同时性腹腔转移的处理结肠癌患者若已经出现肠梗阻或有肠梗阻的风险，可考虑行结肠切除、分流性的结肠造瘘或搭桥、停留支架等手术，对于没有肠梗阻风险的患者建议先行全身化疗。 复发转移的结直肠癌患者治疗 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）升高的影响因素较多，尚不能依据CEA的升高来确定肿瘤的复发或转移，但CEA的升高应作为一种信号提醒临床医生对患者进行全面的复查，包括肠镜和胸腹盆CT检查，必要时可行PET检查以排除复发转移的可能。若无阳性发现，仍需每3个月复查一次；若有影像学证据支持的复发转移，应全面评估病灶的可切除性。可切除的复发转移结肠癌患者可直接手术，或先接受新辅助化疗再手术。术后患者仍需接受全身化疗。 不可切除的复发转移结肠癌患者若接受FOLFOX方案化疗的时间在1年以内，则应认为对含有奥沙利铂方案的化疗失败，考虑换用FOLFIRI方案（伊立替康+氟脲嘧啶+亚叶酸钙）±贝伐单抗化疗。若FOLFOX方案化疗停用时间超过1年，或仅接受氟脲嘧啶+亚叶酸钙/卡培他滨单药化疗，或没有接受过化疗的患者可选用积极方案化疗以争取手术机会。 姑息化疗的方案选择新版指南对于能够耐受化疗的局部晚期或转移性结肠癌患者增加了以下一线化疗方案：FOLFOX、FOLFIRI、XELOX（卡培他滨＋奥沙利铂）±西妥昔单抗（K-ras野生型患者），而FOLFOXIRI方案（伊立替康+奥沙利铂+氟脲嘧啶/亚叶酸钙）的推荐级别是2B类的。意大利Colucii等比较了FOLFOX和FOLFIRI方案在晚期结直肠癌患者中的疗效，结果显示两者有效率相当。Tournigand等进行的V308研究表明，FOLFOX和FOLFIRI方案在晚期结直肠癌患者中可互为一线和二线方案。 对于不能耐受较强方案化疗的患者，可考虑卡培他滨±贝伐单抗、氟脲嘧啶+亚叶酸钙±贝伐单抗（2A类证据）；此外，西妥昔单抗单药（K-ras野生型患者）也被推荐作为一种治疗选择（2B类证据）。 两个或两个以上的靶向药物的联合并不比单个靶向药物有疗效优势，因此新版NCCN指南不推荐联合使用靶向药物。而FOLFOXIRI方案与靶向药物联合使用的资料也尚不成熟，证据欠充分。 西妥昔单抗应用更具针对性新版NCCN指南在所有推荐使用西妥昔单抗的地方，全部增加注解??仅限于K-ras野生型的患者，使西妥昔单抗的使用更具有选择性和针对性。K-ras基因12或13密码子突变者从抗EGFR治疗中的获益不大，而且抗EGFR联合化疗与单纯化疗相比，疗效似乎不如单纯化疗，且毒副反应更明显。而野生型患者使用西妥昔单抗联合化疗较单纯化疗有明显的生存优势，不良反应谱也相似。因此专家组推荐在决定是否使用西妥昔单抗治疗之前，先取肿瘤组织（原发肿瘤组织或转移肿瘤组织）进行基因突变检测，对于存在以上部位突变的患者，不推荐应用西妥昔单抗治疗。  

【解读4】定期随访及时发现复发转移有利于早期干预 2005年，Sargent等发表于美国《临床肿瘤学杂志》的一篇总结了18个随机试验共20898例结肠癌患者术后接受辅助化疗后复发情况的综合分析显示，超过80%的结肠癌复发发生于术后3年内，及时发现复发转移有利于早期干预。 对Ⅰ至Ⅲ期结肠癌患者，术后应定期进行随访，包括体格检查和动态监测CEA，每3~6个月1次，共2年，然后每6个月1次，共5年。有复发高危因素的患者，可考虑行胸部、腹部、盆腔CT检查，每年1次，共3年。1年内进行结肠镜检查，若是因术前梗阻未进行结肠镜检查，在术后3个月内应复查结肠镜，若发现异常，需在1年内复查；若为晚期腺瘤，则3年内复查1次，之后每5年1次。不推荐常规PET扫描。 对于原先不可切除的转移性结肠癌患者经辅助化疗后转为可切除后也应做好定期监测。每3个月动态监测CEA1次，共2年，之后每6个月1次，共5年。胸部、腹部、盆腔CT检查，每3~6个月1次，共2年，之后每6~12个月1次，共5年。1年内进行结肠镜检查，如因术前梗阻未进行结肠镜检查，在术后3~6个月复查肠镜若发现异常，需在1年内复查；若为晚期腺瘤，则3年内复查1次，之后每5年1次。

【小结】 NCCN临床诊治指南以其严谨权威的结论和及时更新的共识，成为全球肿瘤临床诊治的重要参考资料，但我国肿瘤专科医生在参考NCCN结肠癌临床诊治指南的同时，应考虑国内临床经验以及中国患者自身的特点，有针对性的参考指南的内容来指导临床工作。 2009版NCCN指南的主要更新之处在于选择靶向治疗（西妥昔单抗）前推荐检测患者的K-ras基因状况，这是结肠癌治疗中第一个个体化治疗的典范。其次，指南强调多学科合作在制定患者治疗方案中的重要性，尤其是决定患者手术时机时需要有经验的外科医生参与决策。再次，指南建议对于有可能手术的患者术前化疗需有限度，避免因过度化疗而错失手术时机。 (来源：《医师报》)