- 来自美国FDA的警告:免疫抑制剂和抗癌药物可导致HBV再激活
- 作者:舒慧君|发布时间:2015-09-05|浏览量:1375次
【据《Hepatology》2014年12月在线报道】题:近期FDA警告免疫抑制剂和抗癌药物可导致HBV再激活:只是冰山一角?(作者Adrian M. Di Bisceglie等)。
2013年9月,美国FDA发布警告,建议接受抗CD20单抗(利妥昔单抗或奥法木单抗)治疗的患者警惕致命性的HBV再激活感染。以此为契机,美国肝脏疾病研究协会,协同美国皮肤病学会、美国风湿病学会和美国临床肿瘤学会发起了关于HBV再激活的深入讨论。由美国圣路易斯大学医学院内科的Adrian M. Di Bisceglie等对此论题进行了综述。
HBV再激活:定义和重要性
HBV再激活是一种罕见但独特的综合征,以HBV病毒快速且显著地复制为特征,通常伴有血清转氨酶的升高,有时伴有黄疸。HBV再激活可自发发生,但更多见是在免疫抑制或癌症化疗情况下发生。患者通常为血清HBsAg阳性的HBV感染者,少数为HBV感染恢复后抗HBV抗体(抗-HBc伴或不伴抗-HBs)阳性而HBsAg阴性的患者。HBV再激活不仅仅是血清学或生化学事件,其常常伴有急性病毒性肝炎相应的症状和黄疸,病程可持续数周,因此可导致多个周期的化疗延迟。严重者可导致急性肝衰竭和死亡,文献报道的HBV再激活死亡率可高达25%。
导致HBV再激活的因素
HBV再激活的确切机制尚不明确。导致HBV再激活的因素包括:肿瘤化疗、器官和组织移植、采用生物制剂治疗自身免疫病等。
肿瘤化疗:在一项关于预防HBsAg阳性患者化疗过程中病毒再激活的系统性回顾中,485例未接受预防性抗病毒治疗的患者中,HBV再激活发生率为32%,肝衰竭率为13%,死亡率为7%。
器官或组织移植:研究显示,若不采用预防性治疗措施,HBV相关肝病肝移植后HBV的复发率为80%;而采用HBV感染恢复后(HBsAg阴性,抗-HBc阳性)的肝脏为供体时,受体的感染风险为50-75%;HBsAg阳性受体在接受肾脏或心脏移植后同样有HBV再激活风险,甚至可导致急性肝衰竭。造血干细胞移植(HSCT)的情况更为特殊,异基因移植受体在预处理时和移植后会经历更为严重的免疫抑制状态,此时HBV再激活非常常见,HBV的反向血清转化率(移植前HBsAg阴性、抗-HBc阳性者,HBsAg转为阳性)高。反向血清转化通常发生在移植后数月至数年,研究显示HSCT后1、2和4年反向血清转化率分别为9.0%、21.7%和42.9%。
采用生物制剂治疗自身免疫病:抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生物制剂在治疗自身免疫病的过程中会导致HBV再激活。这些自身免疫病主要包括类风湿关节炎、炎症性肠病和牛皮癣。新近的系统性回顾显示,257例HBV活动性感染或感染后恢复的患者接受抗TNF-α治疗后,42%出现转氨酶升高,16%出现肝病相关症状和体征,39%出现HBV-DNA复制,肝衰竭相关死亡率达到5%。与益赛普相比,英夫利昔治疗的患者中HBV再激活率更高。HBsAg阳性患者的再激活率(38%)是HBsAg阴性而抗-HBc阳性患者(5%)的7倍。
其他与HBV再激活相关的因素:应用大剂量糖皮质激素可显著增加HBV再激活风险,其他因素包括肝动脉栓塞化疗、伊马替尼、沙利度胺等。
HBV再激活严重程度的评估
HBV再激活的诊断基于是否存在血清HBV-DNA的重新出现或显著升高。将HBV-DNA100倍以上(2log10 IU/mL)的升高作为诊断标准。但若在化疗或免疫抑制治疗前未检测HBV-DNA或HBV抗原和抗体状态不详,则很难诊断。此时可结合患者的临床情况进行推测。再激活严重程度的判断也很重要。仅有HBV-DNA水平升高,而无转氨酶水平升高或临床症状,称为“隐性”HBV再激活,比显性再激活更为常见。轻度再激活是指血清转氨酶升高,不伴黄疸或临床症状;出现黄疸或肝损相关临床症状如乏力、尿色加深时称为中度再激活;出现凝血障碍、肝性脑病或腹水等肝衰竭表现时称为重度再激活。
筛查方案
本文作者及美国肝病研究协会强烈推荐对接受化疗、免疫抑制治疗、造血干细胞移植或实质脏器移植的所有患者进行活动性或既往HBV感染的筛查,筛查项目包括HBsAg和抗-HBc。此外,推荐将HBV筛查纳入炎症性肠病或其他需要长期接受免疫抑制治疗的良性疾病的诊疗常规中。
预防性抗病毒治疗
已有足够证据证实开始化疗或免疫抑制治疗前对HBsAg阳性患者进行抗病毒治疗会使之获益。拉米夫定是最先用于该目的的口服抗病毒药物,该药安全、耐受性好、价格便宜,但其主要问题是长期应用后耐药率增加。已有多项前瞻性随机对照研究和一项大样本量的病例系列研究证实拉米夫定在预防HBV再激活方面有效。一项评估拉米夫定预防化疗相关HBV再激活疗效的系统性回顾研究显示,与485例对照患者相比,275例接受拉米夫定预防性治疗的患者HBV再激活和HBV肝炎的发生率下降80-100%,无HBV相关肝衰竭发生,还可降低癌症相关死亡率,这可能与减少化疗延误或中断有关。
近年来,多种低耐药风险的抗病毒药物问世,如替诺福韦、恩替卡韦,并已取代拉米夫定成为治疗慢性乙肝的一线药物。已有数据显示恩替卡韦在预防化疗后和实质脏器或干细胞移植术后HBV再激活方面安全有效。近期一项针对接受化疗(包括抗CD-20单抗)的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者的随机对照研究显示,恩替卡韦预防性治疗组患者HBV的再激活率为2%,而对照组的再激活率为18%(P<0.05)。
虽然抗病毒药物的安全性和有效性已得到证实,但开始治疗的时机及疗程等问题尚无定论。多项随机研究显示预防性抗病毒,即在开始化疗的同时或之前开始抗病毒治疗,比发现病毒水平升高后或出现肝炎或肝衰竭临床表现后再开始治疗更为有效。关于抗病毒治疗疗程的研究数据不多,多数研究建议持续到化疗周期结束后3-6个月,有些专家建议12个月,尤其是接受抗CD-20单抗治疗的患者。化疗前即有活动性肝炎者(HBV-DNA和转氨酶水平升高),可能需要长期抗病毒治疗。实质脏器或造血干细胞移植术后患者需要长期预防性抗病毒。
对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者的预防性抗病毒治疗尚无明确的建议。关于这类患者HBV再激活的报道并不少见。例如,近期FDA公布在应用利妥昔单抗或奥法木单抗后发生HBV再激活的109例患者中,22例为反向血清转化。
美国肝脏疾病研究协会建议对所有HBsAg阳性患者在化疗、免疫抑制治疗、造血干细胞移植或实质脏器移植开始时或开始前进行常规抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗HBc阳性的患者,建议对其中接受抗CD-20治疗、造血干细胞或实质脏器移植患者进行常规预防性抗病毒治疗;而对接受低级别免疫抑制治疗的患者,仅在监测HBV-DNA转变为可检测到时才开始抗病毒治疗。最佳监测间隔尚不明确,1-6个月不等。由于具有迟发再激活风险,监测应持续至免疫抑制治疗停用后6个月、造血干细胞移植术后或利妥昔单抗治疗后更长时间。
总结
目前已有足够证据支持对接受化疗或免疫抑制治疗的所有患者进行HBV感染状态的常规筛查,迅速应用抗病毒药物可以减少严重或致命性HBV感染。
(北京协和医院 消化内科 舒慧君报道)