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- 李可为副主任医师
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
普外科
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- 胰胆管合流异常与胆管囊肿的关系
- 作者:李可为|发布时间:2014-11-21|浏览量:448次
胆管囊肿的发病机制有多种假说和理论,目前关注和研究比较多的是胰胆管合流学说。1969年Babbitt首次提出提出PBM是胆管囊肿的病因学说。Babbit认为胰液反流致使胆总管远端水肿最终纤维化而造成狭窄,胰酶的消化作用破坏了胆管壁的结构,导致胆道扩张。虽然这一学说得到了大多数学者认可,也有文献统计胆管囊肿在儿童96-100%合并有胰胆管合流异常,在成人为68-94%。但该学说没有得到动物实验支持,有人工制作的胰胆合流动物模型仅诱导出了梭形扩张的胆总管病变,而未诱导出胆总管囊状扩张,病理检查结果显示:反流胰液在胆管内所发生的化学反应极其轻微,不至于引起胆总管的水肿及纤维化。另外文献统计有近三分之一PBM的病人并没发生胆总管扩张现象。Benhidje等报道16例胎儿,经内镜、B超诊断为先天性胆管囊肿,产后29~40周行囊肿切除,和胆肠吻合术,组织病理证实胆管囊状扩张,囊壁坏死和纤维化。这表明在出生前先天性胆管囊肿已存在,胰液反流可能加重病情,但不是根本原因。另外,有些学者指出不伴胆管扩张的特别是在成人中的PBM是一独立的疾病,PBM只是导致CC的因素之一。
PBM是伴随CC的病理改变
李龙等基于影像学及实验学等一系列研究结果,提出胚胎病因学的新观点,认为胚胎早期胆总管远端狭窄是胆总管扩张的重要成因,而并非胰液反流所致。而肝内外胆管扩张、胆总管远端狭窄、胰胆管合流异常、胰管畸形及十二指肠乳头开口异位均是胚胎早期胆总管和胰管远端及共同管发育异常的结果,胚胎早期的肝憩室向远端发生异位可能是以上病理改变的原因。从胚胎发育来看,胆道和腹胰于胚胎22天起源于肝憩室,胆管和胰管的汇合部演变为胆道口壶腹和十二指肠乳头,后者是追溯肝憩室发生部位的依据。邢茂青等研究CC胰胆合流共同管开口位置与共同管长度、胆总管扩张程度的关系,结果显示71.1%(27/38)CC患儿的胰胆合流共同管开口于十二指肠远端。开口越远,共同管、胆总管越长,胆总管扩张越明显,指出CC、PBM和十二指肠乳头异位关系密切,胰胆合流共同管向十二指肠远端开口异位是CC的病理改变之一。肖现民等对64例先天性胆管扩张症儿童和10例无胆管扩张的PBM成人影像资料分析,也得出共同管开口越远,共同管越长,呈正相关的结论。因为共同管或胆道口壶腹的开口位置代表着胚胎早期肝憩室的发生部位,可见胚胎早期肝憩室发生异位可能是CC形成的病因。然具体机制尚不清晰,从胚胎学角度解释PBM和CC的关系尚需进更一步的研究探讨。
PBM是诱发CC癌变的重要因素
PBM被认为胆管囊肿继发胆管癌和胆囊癌的重要因素,且单纯PBM患者的胆囊癌发生率高于伴有胆管扩张的PBM患者。日本一项研究调查表明,PBM病人胆道肿瘤的发生率为17%(278/1627),远远高于普通人群的发生率(0.26%~1.8%);而在1239例胆总管扩张的PBM病人中,胆系肿瘤的发生率为11%(131/1239),其中胆囊癌占65%(85/131);在388例不伴胆管扩张的PBM病人中,胆系肿瘤的发生率为38%(147/388),其中胆囊癌占93%(137/147)。目前主要有以下几种学说:胆汁中致突变物质致癌学说、胰液逆流破坏学说、胆汁酸致癌学说及分子生物学行为异常学说。无论何种致癌学说,其病因学本质均为长期胰液逆流造成的胆管、胆囊慢性损害和慢性炎症。一般认为由于胰管内压高于胆管内压,PBM患者胰液逆流入胆道,因胆汁含有多种酶激活剂,各种胰酶如磷脂酶A2和蛋白酶在胆道被激活,导致胆总管上皮弹力纤维断裂破坏脱落,胆总管壁发生慢性炎症—胆总管上皮增生—管壁增厚纤维化,在胆道黏膜的破坏—修复—破坏过程中发生化生而癌变。钟明安等指出合并PBM的患者其胆囊黏膜增殖性较非PBM患者明显升高,并认为了PBM的存在影响了胆囊黏膜的增殖性,PBM患者胆囊恶变的可能性增大。有学者探讨PBM与肝外胆道系统癌的(胆囊癌和肝外胆管癌)相关性,认为PBM与肝外胆管癌的发生有显著的相关性,但PBM的类型对胆系癌的分化程度没有显著影响。
近年来随着技术的不断发展和研究的深入,众学者对PBM病人的分子生物学癌变机制提出了更多的理论:韩新峰等研究资料显示,胆管扩张症胆总管壁组织与正常小肠黏膜的Ki-67表达存在显著性差异,证实胆管扩张症胆管黏膜的处于高增殖状态。Noda等研究也指出无胆管扩张的PBM患者Ki-67表达,胆囊上皮(9.7%)显著高于胆管上皮(1.8%)。最近还有日本学者对伴有PBM儿童的胆囊上皮的基因表达变化进行了相关研究,指出UCA1表达上调和胆囊癌的关联及BMF表达上调可能在促进胆囊上皮细胞凋亡起重要作用。另外还有文献报道,PBM患者胆道系统粘膜的p53及K-ras基因突变并且p53蛋白过度表达。
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