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- 冯莹主任医师
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医院:
广州医科大学附属第二医院
科室:
血液内科
- 遗传性凝血因子Ⅺ缺乏
- 作者:冯莹|发布时间:2014-11-21|浏览量:455次
遗传性凝血因子Ⅺ缺乏是由20世纪50年代初,Rosenthal等第一次描述遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺乏的病例,由于血友病A和血友病B其时刚刚定名不久,因此,Rosenthal就将他所发现的病例命名为血友病C但是,现在已经将该疾病正式定名为“凝血因子Ⅺ缺乏”。
凝血因子Ⅺ(曾名“血浆凝血活酶前体”),由同源二聚体组成,分子量为12500~16000在肝中合成,但是不依赖于维生素K,FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)激肤释放酶原(PK)和FⅪ一起组成所谓接触因子。
编码FⅪ的基因位于4号染色体长臂(4q35),全长23kb,共含有15个外显子和14个内含子(A~N),1号外显子编码为5′端非翻译区,2号外显子编码为18个氨基酸的信号肤3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端的四个90个或91个氨基酸的序贯重复(tandemrepeat)形成的球形结构域(appledomain),其中每2个外显子编码一个序贯重复,每一个序贯重复中编码有6个保守的半肌氨酸(Cys),它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。11~15号外显子编码为多肽链羧基端,被5个内含子隔开,其中最后面4个内含子位置与人类组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶基因相同。
循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体,2个单体间以二硫键相连,每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸,因此,每个FⅪ二聚体中共含有1214个氨基酸。FⅪ在Arg369~Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ(FⅪa),FⅪa由两条轻链和两条重链组成,重链部分来自酶原的氨基端,和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关,轻链部分为酶催化活性部位,与丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域,其中第1个球型结构域与HMWK结合有关,第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关,第4个球型结构域与FⅪ的结合有关。
酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域。FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶,如纤维蛋白酶,在结构上有很大的同源性。FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同),但两者功能截然不同。
在循环中,FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物,后者还与激肤释放酶原相结合。在与带有负电的表面接触后,FⅪa通过裂解FⅪ每个单链上的活化位点使FⅪ活化FⅪa的轻链含有催化集团所必需的基团但是,重链对于与高分子量激肤原和它的底物FⅨ都是必需的。FⅪa在钙离子存在的情况下活化FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中,小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。
自1989年AsakaiR等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的3种基因突变(Ⅰ型、Ⅱ型Ⅲ型)以来,截至一共发现至少35种与遗传性凝血因子Ⅺ缺乏有关的基因突变,其中19种为点突变导致的错义突变,其他为无义突变(5种),碱基或核酸片段的插入或缺失(5种),剪切位点异常导致mRNA异常剪切(6种)。
在某些种族中,部分基因突变有较高的发生频率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突变是Ashkenazi犹太人的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子机制,Ⅱ型与Ⅲ型的突变占所有突变的49%~52%和36%~47%,在531个Ashkenazi犹太人中Ⅱ型突变的等位基因的频率为0.0217,Ⅲ型突变的等位基因的频率为0.0254,Ashkenazi犹太人中发生严重因子Ⅺ缺乏的概率为0.22%。在法国的Basques地区的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏患者中Cys38Arg占有较大的比率(8/12),该等位基因在Basques地区人群中的频率为0.005。但是,在其他种族中并未观察到类似现象。
通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量减少所导致的,只有个别病例是由于FⅪ功能异常造成的。在接触因子中,只有因子Ⅺ缺乏时,会出现出血倾向。由于可能存在其他的调控止血的因素因此,FⅪ水平与临床出血表现并不完全相符。但是,FⅪ水平较低的患者可能更容易发生出血,尤其是在纤溶活性较高的部位,如口腔、泌尿系统等部位进行手术操作后,更易发生出血。应用阿司匹林类药物也是某些患者发生出血的原因。其他激活FⅪ的机制如FⅦa/TF复合物等可能弥补因子Ⅺ缺乏对凝血机制造成的影响。血小板中存在的FⅪ样分子可能是另外一种可能的补偿机制。这种FⅪ类似物即使在某些血浆中FⅪ完全缺如的患者中,也有可能存在,尚不能推测哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易发生出血。