- 肝炎病毒相关风湿病
- 作者:朱传升|发布时间:2014-11-05|浏览量:422次
肝炎病毒相关风湿病是指由肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎,也称慢性进行性肝炎。它是一种由免疫机制引起的、以肝脏损害为主的全身炎症性疾病。其特征为具有肝病的典型组织学改变;除肝脏病变外,尚有多系统损害特征;具有多种免疫学异常。在目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎病毒感染中,前五型均可伴有慢性肝外组织器官损害,但以乙型(HBV)最为突出,丙型(HCV)、丁型(HDV)、甲型(HAV)及戊型(HEV)依次次之。目前认为肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后,其肝细胞损害和肝外病变是机体对病毒的免疫反应造成的。免疫反应包括抗病毒免疫和对肝细胞的自身免疫。前者是指对病毒抗原的细胞免疫和体液免疫,后者是因T细胞和B细胞间功能协调紊乱而产生的针对自身靶抗原的免疫反应。
1、细胞免疫缺损细胞免疫缺损是病毒抗原持续存在,并在宿主细胞内反复复制和繁殖,导致慢性病毒感染的因素。临床实践已证实,杀伤性T细胞与已受乙型肝炎病毒感染的肝细胞表面HBsAg的免疫反应,不但可破坏肝细胞,而且能激发自身免疫反应,使慢性活动性肝炎病人的肝细胞反复破坏。目前大多数学者认为,慢性活动性肝炎的肝细胞损伤与淋巴细胞毒作用有密切关系,它是由于致敏淋巴细胞对肝细胞表面的HBsAg或肝特异脂蛋白(LSP)的免疫反应所造成的,这种免疫病理反应也可能是针对正常肝细胞膜抗原,而不是针对乙型肝炎病毒感染的肝细胞。部分HBsAg阴性病人细胞毒反应阳性、T细胞亚群不平衡和抑制性T细胞功能下降,是HBsAg阴性自身免疫性慢性活动性肝炎形成的主要原因。
2、体液免疫因素Alberti1977年发现时只有1/3HBsAg阳性的病人,T细胞对包裹有HBsAg的靶细胞有细胞毒作用,而且细胞毒指数明显低于急性肝炎,这说明慢性活动性肝炎的发病机制并不是以一种细胞免疫所能解释的,它还涉及到体液免疫和其他因素。体液免疫的致病作用主要是与乙型肝炎病毒相关的几种抗原-抗体复合物,即与HBsAg-抗HBS、HBeAg-抗HBE及HBcAg-抗HBC三大抗原-抗体系统有关,还与其他自身抗原-抗体免疫复合物的炎症反应有关。
乙型肝炎病毒感染后体内形成的免疫复合物,就其存在部位的不同,可分为细胞内和细胞外两种。前者抗原多数为该种病毒及其相关抗原,大多存在于血循环中(即CIC),后者抗原多为HBsAg、HBcAg或LSP,位于细胞膜表面,也可位于细胞质内和细胞核内。各种性质的CIC形成后,其命运主要取决于复合物的大小。大颗粒的CIC不论结合补体与否,最终均被肝脏库普弗细胞所吞噬,但小颗粒CIC不易被吞噬清除,其中19SCIC还可穿过通透性增加的血管内膜沉积到血管基膜上,通过补体介导而损伤组织。肝细胞内的HBsAg、HBcAg和细胞膜LSP等复合物,不仅可通过结合补体溶解细胞,而且可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用而导致肝细胞损害。现把慢性活动性肝炎出现的各种免疫复合物引起组织损伤的机制列表简要总结如下(表1):
3、免疫调节和遗传因素Eddleston的免疫调节学说日益受到重视。该学说强调T细胞和B细胞的协调作用,把细胞免疫、体液免疫及对病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反应有机地统一起来,其中T细胞和B细胞数量以及其间功能协调紊乱,是产生自身免疫反应的重要基础。此外,宿主血清中尚有E-玫瑰花抑制因子(RIF)、肝浸出液(LEX)和低密度脂蛋白等具有分子免疫调节作用的物质。RIF是由肝细胞合成释放的,在免疫调节系统中起反馈调节作用,它的存在与肝炎慢性化密切相关。LEX由肝细胞损伤后释出,能够抑制淋巴细胞对PHA和同种基因细胞的刺激反应及DNA的合成,因此认为LEX有抑制宿主效应淋巴细胞的细胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影响慢性活动肝炎的发生,这是因为它可影响抑制性T细胞功能,抑制性T细胞(Ts细胞)对它的敏感性要比TH细胞高9倍。这些分子调节因素必须通过细胞免疫调节而发挥作用。因此,细胞免疫调节所起的作用更为重要。宿主体内有抑制性巨噬细胞、抑制性B细胞及抑制性T细胞,它们不仅能与分子免疫调节间相互制约,并且可通过抑制细胞本身所分泌的抑制因子而扩大免疫调节效应。因此,在肝细胞损伤过程中,两者可相互影响。抑制性T细胞功能低下除了与病毒抗原持续存在和免疫失调有关外,还与遗传因素有关。在遗传免疫研究过程中发现,T细胞上有一种结构,不受控于Ig基因,而受控于人类第6号染色体上的HLA-D位点。这可能与T细胞上有特异性抗原受体有关。现已发现多种自身免疫病与HLA上的等位基因有关,慢性活动性肝炎中HLA-AT和B8的发生率明显增高。现已证实,不论HBsAg阴性还是阳性的慢性活动性肝炎,其HLA-B8的频率均很高,尤其是HBsAg阴性的慢性活动性肝炎,HLA-B8频率更高。器官特异性自身免疫病都属B8关联病。近年来,国外陆续报道,在白种人中发现慢性活动性肝炎与HLA相关的抗原有A1,B8、DW3和DRW3等;日本人则以A1、B13、BW22及单倍型A9、BW35等与慢性活动性肝炎相关。上述结果表明,不同人种与慢性活动性肝炎相关的HLA-A、B抗原不尽相同,这说明HLA-A、B抗原本身不完全是造成慢性活动性肝炎的直接原因。
4、药物性慢性活动性肝炎可能与药物过敏或中毒有关。国外报道用酚酞类导泻药物能引起本病;停药后则好转,再用药又复发。另外也有人报道异烟肼、甲基多巴等可致本病。但在我国由药物引起本病者很少见。两性均可发病,HBsAg阳性者以男性为多,男女之比为9∶1,而HBsAg阴性者以女性为多,男女之比为1∶4。HBsAg阳性慢性活动性肝炎发病年龄较大,以40~50岁多见,HBsAg阴性慢性活动性肝炎以30~40岁多见。本病多以消化道症状为早期表现,但也有的病人先以肝外症状起病,HBsAg阴性病人以肝外症状起病更为多见。肝病表现分为轻型和重型,轻型者病情进展缓慢,常见症状为无力、食欲减退、右上腹不适及肝区隐痛、腹胀、腹泻、体重减轻、低热、头晕和失眠等,多无黄疸。严重者除上述症状外,还可出现持续性或进行性黄疸。皮肤有色素沉着,面色黝黑,在面、颈、胸和臂部可见蜘蛛痣,有肝掌和皮下出血点。肝脏常肿大,质地较硬,有触痛和叩击痛。脾可触及,甚至呈进行性肿大。重型者还可出现腹水、下肢水肿,并有出血倾向,以皮下出血、齿龈出血、鼻出血、子宫出血、胃肠出血为常见。