- 直肠癌的新辅助治疗
- 作者:赵林|发布时间:2009-12-04|浏览量:564次
赵林 陈书长
(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院, 北京 100730)
北京协和医院肿瘤内科赵林
摘要 为了保留肛门、减少复发、延长生存,新辅助化放疗已成为直肠癌治疗的重要组成部分。本文详细论述了直肠癌新辅助治疗的发展和现状。探讨了新辅助放疗、新辅助放化疗与单纯手术及辅助化放疗相比的优劣。
关键词 直肠癌 新辅助放疗 新辅助化放疗
Neoadjuvant therapy for rectal cancer
Zhao Lin Chen Shuchang
(PUMC Hospital, CAMC & PUMC, Beijing 100730, China)
Neoadjuvant chemoradiotherapy played an important role in the treatment of rectal cancer in order to improve sphincter preservation, decrease relapse and prolong survival .This article reviewed the development and current status of neoadjuvant therapy for rectal cancer . We compared neoadjuvant radiation, neoadjuvant chemoradiation with surgery alone and adjuvant therapy.
Key words Rectal cancer neoadjuvant radiation neoadjuvant chemoradiotherapy
在2004年,美国有近40,500例新诊断的直肠癌患者[1],而在中国,直肠癌的发病率在大城市逐年增加,已有趋势将超过胃癌成为发病率占第二位的消化道肿瘤。
外科手术切除是直肠癌治疗的最主要方法,小的浅表肿瘤可以单纯通过手术治愈。但是大多数直肠癌患者就诊时已属中晚期,常需做较广泛的手术切除,甚至全盆腔清扫手术,手术危险大,术后并发症多。
上段和中段直肠癌大多可以行前切除手术加结肠肛管吻合术,保留了肛门括约肌,同时保护了骨盆的植物神经,减少了性功能和泌尿生殖系统并发症。
下段直肠癌的治疗:如何既能根治肿瘤又能保留肛门括约肌,是临床上较难解决的一个重要问题。经腹会阴联合切除术一直是距肛缘6cm以内的直肠癌的标准术式,虽然肿瘤得到了较好的控制,但永久的造瘘和泌尿生殖系统并发症严重影响了患者的生活质量。对于浅表的下段直肠癌(T1或T2),目前认为可以用局部切除替代经腹会阴联合切除术,在局部控制和总生存方面两种术式相似。
对于浸润深和/或有淋巴结受累的直肠癌,以及无法保留肛门的下段直肠癌,为了保留肛门、减少复发、延长生存,已广泛采用综合治疗。近年来,直肠癌的治疗随着新药物、新治疗方法的出现取得了突破性进展,新辅助化放疗正在深入研究。
下文将详细论述直肠癌新辅助治疗的发展和现状:
直肠癌新辅助放疗:
直肠癌新辅助放疗已被广泛使用,理论上新辅助放疗有以下优点:1、降期并使肿瘤缩小,使不能根治性切除的局部晚期直肠癌得以根治性切除;2、使靠近肛门的直肠癌通过放疗得以保肛;3、对于可切除的直肠癌,新辅助放疗术前杀伤肿瘤细胞可降低术中肿瘤细胞扩散的风险;4、术前放疗对肿瘤的杀伤效果更强,因为手术破坏了局部血供,使肿瘤内的氧含量下降,因此术后放疗敏感性下降。
关于新辅助放疗,目前大多数的研究是回顾性的荟萃分析。在荟萃分析的资料中至少两个研究显示了术前放疗的益处 [2,3]。第一个研究,包括14项1975年至1997年间出版的随机对照试验[2],共有6426例患者,大部分为可切除直肠癌,随机入组,单纯手术或新辅助放疗后手术,新辅助放疗组的局部复发率明显降低,总生存率 (比值比[OR] 0.84,95%可信限 0.72-0.98)和病因特异性生存率 (OR 0.71, 95%可信限0.38-0.62) 提高。
另一个研究,包括14项1987年1月前开展的随机对照试验,共有6350例患者,新辅助放疗组手术切除时淋巴结阳性率明显降低(32%比38%),5年总复发率明显降低(46%比53%),5年局部复发率明显降低(13%比22%)[3]。与单纯手术相比,新辅助放疗组死于直肠癌的几率明显减少(45%比50%),但5年总生存两组相似(64%比65%)。新辅助放疗组的早期死亡率(治疗后1年内)是单纯手术组的两倍(8%比4%)。
技术上,曾出现四种术前新辅助放疗方法:1、术前低剂量放疗;2、术前中等剂量放疗:34.5 Gy ,分15次,每次 2.3 Gy;3、术前短疗程高强度放疗:又称瑞典式放疗法,一周内放疗5次,每次5Gy,放疗结束后一周内手术;4、大剂量常规分割放疗:每次1.8-2.0Gy,每周5次,共5-6周,可以同步化疗,放疗结束后4-6周手术。
目前已通过多项临床研究得出如下结论:1、术前低剂量放疗与单纯手术相比,局部控制和生存期均无提高[4]。2、中等剂量的术前放疗, 局部复发率降低,但生存期与单纯手术相比没有延长[5]。因此术前中低剂量的放疗已不再采用。
下面主要讨论术前短疗程高强度放疗和大剂量常规分割放疗。
短疗程高强度的新辅助放疗:
1987年至1990年间在瑞典开展了一项直肠癌研究,该研究是第一个关于新辅助放疗的随机研究,共入组可切除直肠癌1168例,分两组,一组单纯手术,另一组术前放疗25Gy/分5次,放疗后一周内手术;术前放疗组局部复发率明显降低(27%比12%,P<0.001),5年生存率明显提高(48%比58%,P=0.004)[6]。
但是,使用这种术前放疗方式的另一项研究未显示生存益处,该研究入组1861例可切除直肠癌,随机分两组,一组单纯行全直肠系膜切除(TME)术,另一组术前加做放疗[7]。术前放疗组的2年局部复发率明显下降(2.4%比8.2%,p<0.001)),但是两组的2年生存率相似(均为82%)。虽然术中和术后总的并发症发生率相近,但新辅助放疗组APR术后会阴伤口的并发症发生率明显高于单纯手术组(29%比18%) [8]。
因此短疗程高强度的新辅助放疗与单纯手术相比提高了局部控制率,但对保留肛门和生存期的影响尚有分歧。
术前短疗程高强度放疗存在以下缺点[9,10]:1、放疗与手术间隔时间短,不超过一周,肿瘤尚未明显缩小,不容易达到保肛的目的。2、单次剂量大,使急性和延迟性毒性的发生率升高,一些患者出现腰骶神经丛病,表现为持续疼痛、不能行走,而一般的常规放疗不会引起上述症状;虽然术后死亡率未增加,但近来荷兰的一项TME研究指出,术前大剂量短疗程放疗使术后的感染率、失血量、会阴伤口并发症增加。3、不能与化疗同步。
关于术前短疗程高强度放疗不足的相关研究:近来一项法国的研究[11],选择肿物靠近肛门的直肠癌患者,分两组,一组放疗(39Gy分13次)后2周内手术,另一组放疗6周后手术,结果两组有效率分别为53.1%比71.7%(P=0.007),病理学降期率 10.3%比26%(P=0.005),肛门括约肌保留率68%比76%(P=0.27);说明放疗与手术间隔时间适当延长有利。
总之,根据目前的研究数据,虽然这种新辅助放疗方法已被许多欧洲肿瘤学家采用,但因为治疗相关并发症(如吻合口瘘)[12]及同步化疗的问题,尚还未被美国肿瘤学家广泛接受。
采用常规方法的大剂量新辅助放疗:
采用常规方法的新辅助放疗可以提高保肛率。Minsky 等人总结分析了5个临床研究[13],入选临床可切除并需经腹会阴联合切除术的直肠癌患者,术前采用常规方法放疗,其中2个研究同步化疗,保肛率23%-85%,局部控制率83-100%,保留的括约肌71%功能完整,85%功能良好。
采用常规方法的新辅助放疗,可以和新辅助化疗同步。
目前,还没有研究直接对比术前短疗程高强度放疗与常规分割放疗的优劣。一项波兰的随机试验,对比术前短疗程高剂量放疗与术前同步化放疗(放疗采用常规分割方式),入组316例T3-4直肠癌患者[14]。初步结果显示,化放疗组病理完全缓解率明显高于放疗组 (16%比1%),但保肛率两组相近(58%比61%)。终期结果尚未见报道。
直肠癌的新辅助化放疗:
为了进一步使肿瘤降期并提高保肛率、延长生存期,在新辅助放疗的基础上联合化疗形成同步化放疗的方案,正在成为肿瘤学界关注的焦点。
目前,新辅助化放疗通常采用的化疗方案多以5-FU为基础,放疗采用高剂量(45 至50.4 Gy,每次1.8Gy,每周5次)。
新辅助化放疗的一些II期研究数据显示,病理完全缓解率20%-26%,手术总切除率为79-100%,完全切除率62-94%,3年生存率69%,5年生存率51%;有60-80%的原计划行APR手术的远端直肠癌患者改行保肛手术。
新辅助化放疗与新辅助放疗:
Minsky 等人对比术前放疗(50.4Gy)联合或不联合同步化疗(5-Fu/大剂量CF)对T4期直肠癌的影响[15],结果新辅助放疗组与新辅助化放疗组相比,由原来不能切除的变为可切除的比率是64%比90%,病理完全缓解率6%比20%,提示术前同步化放疗使降期效果明显改善。
EORTC 22921为一项随机III期临床研究[16,17],选择T3-T4 可切除直肠癌,分4组,第1组术前放疗,第2组术前化放疗,第3组术前放疗+术后化疗4周期,第4组术前化放疗+ 术后化疗。共入组1011例。 第1组+第3组(术前放疗组)共505例,第2组+第4组(术前化放疗组)共506例;可切除率分别为94.3 %比99.5 %;降期后T0 分别为 5.3 %,14 %,P?0.0001;降期后pT0-2 分别为 42.9 %,58.1 %,P≤0.0001;淋巴结受累分别为26.9 %,20.9 %,p=0.031;静脉受累分别为13.9 %,9.1 %,p=0.021;淋巴管受累分别为17.4 %,11.4 %,p=0.008[16]。5年总生存率(OS)为64.8%比65.6%(p=0.798);5年无进展生存率(PFS)54.4%比56.0%(p=0.545);局部复发率为17.1%比8.8%(p=0.002)[17]。结论:术前放疗联合5-FU-LV化疗明显缩小肿瘤大小、降低 pTN 分期,明显降低淋巴血管浸润的发生率;减少局部复发;5年OS、PFS尚无统计学差异,但曲线已出现分离,对生存的影响还需要更长期的随访。
FFCD 9203研究[18],选择直肠指诊可触及的T3/T4NxM0可切除直肠癌,分两组,术前放疗组及术前化放疗组,两组术后都接受了4周期FULV化疗;分别有341和344例入组,术前化放疗组86%接受了足量的同步化放疗,与术前放疗组相比,术前3-4度毒性增加(14%比2%,=0.001),病理完全缓解率提高(10.2%比3.2%,p=0.001),两组前切除手术的比例相同(均为51%)。
新辅助化放疗比单纯的新辅助放疗病理完全缓解率高 (15-37%比6-12%) [21-32],保肛率提高。虽然一些研究的初步结果令人鼓舞,并有越来越多的报告认为病理完全缓解率高可以延长生存期[19,33],但已有的数据还不能直接证明新辅助化放疗提高了局部控制、延长了生存期。
新辅助化放疗与辅助化放疗的比较:
经过多项大规模临床试验,已经证实,直肠癌术后的辅助治疗可以明显延长直肠癌患者的生存期、减少复发率。那么新辅助化放疗与之相比,又有哪些优劣。
有三项前瞻性随机研究直接对比了术前新辅助化放疗与术后辅助化放疗的疗效。包括美国的RTOG 94-01、 NSABP R-03研究和德国的 CAO/ARO/AIO 94研究,美国的2个研究因未能获得预期的获益,已提前关闭。
NSABP R-03试验 ? 选择直肠癌患者,随机入组[19,20],分术前化放疗组和术后化放疗组。研究虽已提前关闭。但初步分析,包括267例患者,术前化放疗组临床完全缓解率23%,其中的44%病理证实为完全缓解(占总的10%)[20]。术后并发症两组相似,但术前化放疗组的4度腹泻明显升高 (24% vs 12%)。随后的报告发现,术前化放疗组的3年无病生存率(DFS, 70%比65%)和总生存率(85%比78%)都高于术后化放疗组,但未达统计学差异 [19]。
德国的CAO/ARO/AIO 94研究 ? 随机入组799例临床分期T3/4或淋巴结阳性的直肠癌患者,分术前化放疗和术后化放疗两组[34],所有患者均接受TME手术。中位随诊46个月,急性3/4度毒性27%比40%(p=0.001),延迟性3/4度毒性14%比24%(p=0.01);手术时的分期情况提示术前化放疗降期效果明显,术前化放疗组的盆腔复发率明显低于术后化放疗组(6% 比13%,p=0.006);5年无病生存率(68%比65%) 和总生存率(76%比74%) 两组相似。194例原计划行APR手术的低位直肠癌患者,术前化放疗后保肛率提高了2倍 (39% vs 19%,p=0.004)。
关于新辅助化放疗的并发症,目前认为新辅助化放疗不增加手术切除的并发症 [19,34,35]。在CAO/ARO/AIO 94研究中,术前化放疗组和术后化放疗组相比,急性3/4度毒性分别为27%、40%(p=0.001),延迟性3/4度毒性分别为14%、24%(p=0.01),新辅助治疗组的术后死亡率并未增加[34]。相反,新辅助治疗组慢性吻合口狭窄的发生率明显减低 (2.7% vs 8.5%)。
目前NCCN推荐T3或T4直肠癌患者术前行新辅助化放疗,化疗采用5-FU推注或持续静脉输注的方式。
新辅助化放疗的方案:
目前局部晚期直肠癌术前新辅助化放疗的意义已逐渐得到认可,放疗多采用45至50.4 Gy的常规分割法,但其中的化疗方案尚无共识。既往的研究多使用5-氟尿嘧啶(5-Fu)单药或联合甲酰四氢叶酸(LV)的方案,但随着新药如奥沙利铂、伊立替康的出现,新的研究已逐渐把新药引入新辅助治疗的框架。
1、关于5-Fu ±LV方案:
EORTC 22921研究[16,17]、FFCD 9203研究[18],术前化放疗采用的方案相同:盆腔放疗45 Gy/ 5周,同步化疗2周期 ( 5-FU 350 mg/m2/d d1-5 ; LV 20 mg/m2/d d1-5), 化疗在放疗第1周和第5周进行。
德国CAO/ARO/AIO 94研究[34],术前化放疗采用的方案: 放疗共50.4 Gy,分28 次,同时在放疗第1周和第5周持续输注5-FU 1000 mg/m2 /日共5天。
M. Martinez等人进行的一项研究[36],选择局部晚期直肠癌,119例,术前同步化放疗,放疗 45 Gy, 1.8 Gy/天, 5天/周,共5周,化疗方案为 5-FU 300mg/m2/d 持续静脉输注,5天/周(79例) 或 7天/周(40例),术后Mayo Clinic方案化疗4周期。118例完成了化疗,所有患者均完成了放疗。110例行切除手术,32/77例保留括约肌,77例病理缓解(64.7 %), 18 例完全缓解 CR (15.1 %), 59例部分缓解(PR),部分缓解病例中 28例显微镜下残余,37例稳定(SD),5例疾病进展(PD)。复发率27% (4.5% 局部复发,20% 全身,2.7%局部和全身)。中位随访 34.23月(0.23至82月),3年总生存率为 78.76%。行根治性切除手术的患者的3年总生存率为83.22%,无进展生存率为70.39%。
总之,直肠癌术前同步放疗联合5-Fu化疗,常用的盆腔放疗剂量为45-50Gy;5-FU持续静脉输注300mg/m2/天x 5-7天/周x 5 周;或350 mg/m2/d 静脉推注加LV 20 mg/m2/d增敏 d1-5 ,或持续输注5-FU 1000 mg/m2 /日 d1-5,在放疗第1周和第5周使用。方案耐受好,病理完全缓解率10-25%。
2、含奥沙利铂(L-OHP)的方案:
V. Alonso等人的一项II 期临床研究[37],入组53 例直肠癌患者(T3/T4 或 N+),行术前同步化放疗:放疗 50.4 Gy/28次,化疗 5-FU 200 mg/m2/d 持续静脉泵入 每周的第1-5天,放疗的第1-6周 + L-OHP 60 mg/m2 每周一次,共6次;术后NCCTG方案化疗 4周期。43例可手术( 27例行LAR手术),33例 (75.6%)降期, 34 例(79%)淋巴结阴性, 10例CR (22.7%),36%远端直肠癌保留了括约肌。主要不良反应 (NCI-CTC):腹泻 G3 7.5%;周围神经感觉障碍 G1 60%;皮肤 G2 10%,皮肤 G3 2%;恶心/呕吐 G2 7.5%;乏力 G2 20%;心血管 (心肌梗死) G4 2%; 无 G3-4血液学毒性。
CALGB 89901研究[38],I 期临床研究已完成,推荐术前化放疗剂量为: 5-FU 200 mg/m2 /d持续静脉泵入,L-OHP 60 mg/m2 每周一次 共6次;放疗 50.4 Gy/28次,1.8 Gy/次, 5天/周。
J. Balart等的一项I期临床研究[39],推荐剂量:盆腔放疗 45 Gy, 1.8 Gy/次,每周5次,共5周;同步化疗 5-FU 225 mg/m2/d持续输注x 5 周, L-OHP 60 mg/m2 d1, d15 和 d29。
M. Tomirotti等人选择局部晚期直肠癌[40],行术前化放疗:放疗 5周,总量 45 Gy;放疗第 1和第5周同步化疗(L-OHP 130 mg/m2 d1, 5-FU 350 mg/m2 持续静脉泵入 d1-5, FA 100 mg/m2 d1-5)。入组16例,1/16例 NC, 15/16例 RR (4 例pCR,11例 pPR), 7/16例保肛。
SOCRATES 研究[41],一项II期临床研究,入组局部晚期不能切除的直肠癌患者(T3/T4),行术前同步化放疗,方案: 放疗25 次,每次1.8Gy,共 45Gy;卡培他滨 650mg/m2 2次/天,7天/周,在放疗期间服用共5周;奥沙利铂130mg/m2, 第 1 和第 29天;。共52例入组I/II期研究,结果42例可手术,pCR 9 例(21%), 10例 (24%)降期至pT1/T2N0,36例 (77%) 切缘阴性。34例可评估不良反应,最常见不良反应 (≥20%)为 感觉异常 (79%), 腹泻 (62%),神经病变 (38%), 恶心 (38%),大多为轻度(64% G1?2), 2/34 例出现 G3?4腹泻, 1/34例出现G3?4 嗜睡。
总之,几个临床研究的推荐剂量:盆腔放疗剂量仍维持45-50Gy;L-OHP 60 mg/m2 每周一次共6次,或60 mg/m2 每2周一次共3次,或130mg/m2 每4周一次共2次;5-FU较单药时适当减量持续静脉输注200-225 mg/m2/天x 5-7天/周x 5 周,或350 mg/m2 /d持续静脉泵入 d1-5加LV增敏,每4周重复;或放疗期间卡培他滨 650mg/m2 ,2次/天 ,7天/周, 共5周。方案耐受好,少数出现3-4度腹泻。病理完全缓解率20-25%,可与以前的术前新辅助化放疗的研究所得到的最好结论相比,是值得进一步研究的。
3、含伊立替康(CPT-11)的方案:
G. Klautke等人的一项关于局部晚期直肠癌的一项I/II期临床研究[42],采取术前同步化放疗,方案为:放疗50.4 Gy (1.8 Gy/次,局部追加 5.4 Gy);化疗CPT-11 40 mg/m²每周1次共6次,卡培他滨1500 mg/m²/天 d1-43。主要不良反应是腹泻。共有12例手术, 10/11例 (91%)R0切除, 9/11 (82%)降期(T至少降1期), 2/11 例(18%)pCR, 2/11例显微镜下微残余,余下7/11例(64%)PR。
E. P. Mitchell 等人进行的一项随机 II期临床研究[43],入组距齿状线0?9 cm的T3/T4 直肠癌,共106例,分两组,一组5FU/RT,另一组5FU/RT/I:5-FU 225 mg/m²/d持续静脉泵入 + CPT-11 50 mg/m² 每周一次共4次,盆腔放疗 45 Gy (1.8 Gy/d) + 肿瘤部位追加放疗 (T3追加5.4 Gy,T4追加 9 Gy )。出现的 3/4度血液学毒性分别为13%和12%,出现的非血液学毒性分别为38%和45%。pCR分别为30%和26%,均高于以前的报道。
上述两个方案推荐的术前联合化放疗的CPT-11 剂量为40 mg/m²每周1次共6次,或50 mg/m²每周1次共4次;5-FU 225 mg/m²/d持续静脉泵入或卡培他滨1500 mg/m²/天 d1-43。疗效较高,使新辅助治疗又多了一个可期待的手段。
4、含其它新药的方案:
2004年ASCO已报道了bevacizumab联合5-Fu用于术前新辅助的I期临床研究结果[44],入组9例,其中7例可评估,6例无肉眼可见病灶,仅有显微镜下局限的微病灶。值得大规模的深入研究。
随着手术和放疗技术的不断改进,化疗新药的不断涌现,直肠癌的综合治疗在近10年快速发展,新辅助化放疗作为综合治疗的一种手段得到越来越多的关注。对于局部晚期直肠癌术前行同步化放疗,随着大规模临床试验数据的出现,逐渐得到认可,但它对预后的影响及采用何种方案的化疗还存在分歧。我们期待并关注进一步的循证医学证据,来回答这些问题。
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