孕期压力对下一代神经心理发育影响的流行病学研究综述

随着社会经济的发展、现代生活节奏的不断加快和社会竞争的日趋激烈，过度的精神压力已经成为当代社会的一大“现代病”。同样，过度的精神压力对孕妇来说其危害将可能更为严重。女性怀孕后生理和心理上会发生一系列变化，大多数孕妇除喜悦外，还有对自己和胎儿健康的极大地担心和焦虑，如同时伴有职场低谷、家庭矛盾和经济窘迫，孕妇将承受更大的妊娠期压力，从而导致各种心理、生理问题的产生，进而可能影响胎儿发育。研究表明，适度的压力有利于身心健康和工作效率，但压力过度则会对孕妇自身健康和胎儿发育产生消极的影响^[1]。上海新华医院儿童与青少年保健科徐健

研究表明，妊娠期过度压力会对子代的脑发育和学习记忆能力产生不良影响。本文就妊娠期压力对子代神经发育不良影响及可能机制的相关研究进展综述如下：

一、妊娠期压力对子代神经发育的不良影响

1. 人群研究

国外的回顾性和前瞻性流行病学研究^[1~4]发现妊娠压力过大将对胎儿正常的神经系统发育过程造成影响：如导致子代智能发育障碍，语言能力低下、精神和心理运动发育迟缓等，这种有害的影响甚至能持续到成年。在子代不同的发育阶段常常有不同的表现。孕期b超检查显示^[5]，焦虑孕妇的胎儿常表现为觉醒多，胎心率快，快速眼动期延长；新生儿期神经行为评价得分下降；婴幼儿期与母亲交流困难，情绪易激动，语言发育落后及注意力维持困难等；学龄前及学龄儿童以多动、注意缺陷、负性情绪多、学习困难及行为问题等多见；到了青少年期，妊娠期过度压力的后代则常表现为多动冲动，行为问题多发等。

诸多流行病学研究还发现，妊娠期压力对子代神经发育的不良影响有赖于母体压力暴露发生的时间。多数研究认为胎儿的神经发育对妊娠早期的压力易感。研究发现，在妊娠的不同阶段经历灾难性事件如地震和冰雹等，妊娠早期的过度压力比晚期的过度压力更易诱发子代神经系统的发育损害^[6]。母亲妊娠第10周经历紧张压力事件，其子代7岁时注意缺陷多动障碍的发生率明显升高^[1]；妊娠头3个月经历过度压力与儿童5岁时的负性情绪显著相关^[7]；妊娠头6个月经历冰雪灾害的妇女，其子代2岁时智能发育受到明显影响^[7]。van den bergh等^[8]发现孕12～22周是易受伤害时期。这段时间孕母的过度压力常会诱发后代的智能发育落后和学习记忆能力下降。但o’connor等^[9,10]的发现，与孕18周焦虑相比，妊娠32周发生焦虑的孕妇子代更倾向于发生行为和情绪问题。

社会经济水平（socioeconomic status, ses）低下的孕妇是妊娠期压力的高危人群。研究发现，ses水平低下主要以工龄短、职位不稳定、收入低、教育程度低和医疗保障差的孕妇人群为主。ses水平低下的孕妇更易伴有经济窘迫、职场低谷、家庭矛盾和健康困境，孕妇将承受更大的妊娠期压力，从而产生各种心理、生理问题，影响胎儿的发育。如造成胎儿死亡率、胎儿疾病发生率升高、孕妇血压升高、精神病发生率升高或抑郁发生率升高等^[2]。

2. 动物研究

国内外大量的动物实验也证实了妊娠期过度压力对子代神经发育的不良影响。目前动物模型的研究多集中在大鼠和非人类的灵长类动物，其中大鼠模型是妊娠期过度压力研究最常用的模型。孕鼠妊娠期重度压力可能导致自然流产、早产、出生缺陷和低出生体重等多种不良的妊娠结局^[11]。为了更接近人类压力暴露的实际情况，目前的研究多采用压力强度模拟人类常见妊娠期压力强度的模型，即妊娠结局无表观异常，新生鼠全部存活且体重外观正常，但存在潜在的脑发育异常等，来研究妊娠期过度压力对子代神经系统发育的影响。采用轻度的间歇性紧张刺激，如束缚压力刺激、恐怖刺激、昼夜节律紊乱刺激、湿垫料、鼠笼倾斜以及其他重复给予的突发性刺激。也有人采用慢性不可预见性温和应激方案，即妊娠期间综合了多种刺激，第1周给予间歇性束缚压力，后两周交替给予夜间光照、禁食、湿垫料刺激和周末干扰其昼夜节律^[12]。

rangon cm等^[13]发现孕鼠长期处于过度压力状态可能导致新生鼠出现大脑皮质缺损和室周囊肿，使新生鼠出现脑瘫样改变，并发现其成年期学习记忆水平仍较为低下，由此推测妊娠期过度压力可能是人类脑瘫和学习记忆能力低下的病因之一。

有研究发现^[14]，妊娠期压力对子代神经发育的不良影响还与后代性别有关。母鼠妊娠期承受过度压力，会导致雌性后代的认知功能下降，而对雄性后代的认知能力无明显影响。但也有学者研究后得出了相反的结论^[15]。emack^[16]等研究发现豚鼠妊娠中晚期经历慢性妊娠期压力会影响子代的生长曲线、学习记忆能力和对应激的反应，且男性后代比女性后代更容易受影响。

二、妊娠期压力对子代神经发育影响的可能机制。

1. 神经内分泌机制

面对压力，机体会产生许多反应，首要的便是神经内分泌反应。研究发现，母体的不良情绪主要依赖两个神经内分泌机制影响胎儿的神经发育。一是母体的紧张性激素如糖皮质激素等可通过胎盘从母体传到子体，另一是可能通过子宫动脉血流效应^[7]。

（1）胎盘的激素传递。研究表明，胎儿脐带血的皮质醇、睾酮和促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, crh）水平与母血水平密切相关。妊娠期压力诱发的过量糖皮质激素会对下丘脑?脑垂体?肾上腺皮质轴（hpa轴）和神经递质系统相关的胎儿程序化产生影响^[17]。welberg等^[18]进行的几项研究表明，母亲分娩前使用糖皮质激素药物会对儿童日后的行为和认知功能产生长期的不良影响，例如会影响胎儿的未成熟脑和脊髓的发育；影响不同脑区细胞的增殖、分化和突触形成；阻碍神经元的迁移，改变某些神经递质及其受体表达的时间表等。正常情况下，胎儿发育时胎盘中的2型11β-羟基类固醇脱氢酶是母体的糖皮质激素流向子代的屏障，妊娠期过度压力会诱发该酶分泌减少，从而导致子代糖皮质激素负荷过量，而影响子代hpa轴的平衡^[19]。

妊娠期持续压力将激活母体神经内分泌系统，使hpa轴调节异常，使crh 从血液经过胎儿血脑屏障进入胎儿大脑，导致胎儿海马主细胞上crh受体被激活，虽然生理条件下这些受体的激活能够促进突触连接的增强，但是病理水平crh将损伤海马神经元，从而影响出生后婴儿的学习记忆能力^[20]。

另外，母体hpa轴的反应具有时效性。glynn等^[21]研究发现，正常孕妇孕晚期皮质醇水平明显升高，但hpa轴的反应强度却没有随之增大，这可能是孕晚期皮质醇大量释放，这也许是面对相同事件时，晚期压力预后明显优于早期的原因之一。

（2）子宫血流异常。对孕妇进行彩色多普勒超声检查发现，妊娠期压力过大的孕妇常出现子宫动脉血流异常，表现为血流阻抗高，动脉血流流速曲线异常，胎儿脐带动脉血血流指数增加，胎儿中脑动脉血流指数下降等，这提示妊娠期过度压力影响到了胎儿的大脑血液循环，这些孕妇的胎儿常出现子宫内生长受限、缺氧和神经发育受影响等表现^[7]。

2. 神经解剖机制

（1）子代海马

妊娠期压力是一把双刃剑，适度压力可促进海马依赖的认知功能的发育，而较重的妊娠压力则可能在短期和长期水平上影响大脑神经元的存活和功能 ^[1]。妊娠期过度压力可能导致仔鼠海马齿状回颗粒细胞减少，甚至在幼鼠成年后，干细胞分化能力也受到影响，从而影响仔鼠的空间记忆能力。对恒河猴的研究^[22]也表明，妊娠压力将导致子代海马体积减小，抑制齿状回神经细胞的发生。妊娠期压力不仅影响子代海马神经元的发生和分化，而且可能干扰突触可塑性的生理途径，损伤长时程增强，易化长时程抑制^[23]，从而损伤子代的神经发育。妊娠期过度压力对海马神经元生长、分化和功能的影响可能是妊娠期过度压力影响子代学习记忆的机制之一。

另有研究指出^[24]，大鼠妊娠中晚期承受过度束缚压力会影响雄性子代海马区椎体神经元的树突棘密度和基树突数，从而影响中皮质区域的多巴胺传递系统，这些改变可能是妊娠期过度压力诱发子代精神心理疾病的机制之一。

（2） 子代前额叶皮层

前额叶皮层与机体的感觉系统、皮层及皮层下运动系统、皮层下唤醒和注意控制系统，以及与记忆奖惩相关的中脑边缘系统具有广泛而复杂的联系。研究发现妊娠期过度压力诱发的糖皮质激素过度分泌和hpa轴过度活跃主要通过子代前额叶皮质的调控后引起子代中枢神经系统神经元和神经突触发生、分化和增殖异常，进而诱发儿童的认知、情绪和行为问题。儿童认知、情绪和行为方面受影响的程度既与妊娠期过度压力诱发的激素分泌的脑区和分层区有关，也与儿童的遗传易感性和儿童所处的环境有关，而前额叶皮层的综合调控效应决定着儿童最终会发生哪类认知、情绪和行为问题^[7]。

3. 其他机制

妊娠期压力还可引起子代神经递质、蛋白质和基因等方面的改变。

mabandla等^[25]研究发现母鼠妊娠中期承受过度压力，仔鼠成年后多巴胺神经元的正常功能会遭到损害，其代偿适应性反应会降低而诱发出6-羟基多巴胺的毒性。脑源神经营养因子对神经元的发生和增殖非常重要，研究发现慢性妊娠期过度压力可降低其在子代前额皮质和纹状体的表达。成纤维细胞生长因子对神经发育、损伤、修复和神经可塑性调节具有重要作用，也有研究发现慢性妊娠期过度压力可干扰其在子代中枢神经系统的表达，造成其在前额皮质表达减少，内嗅皮质和纹状体表达增加^[26]。这些表达改变可能是儿童神经发育障碍的中间环节。

三、小结

妊娠期过度压力会对子代的神经发育产生长期的不良影响，诱发子代认知、情绪和行为方面的诸多问题，但这些不良影响可因妊娠期压力发生的时间不同而预后各异，目前尚不完全明确，希望更多的研究人员关注这一问题，进一步探讨妊娠期压力对子代神经发育影响的产生机制、效应问题和有效的干预措施，以期尽可能减少妊娠期压力对子代的不良影响。