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- 林蓓主任医师
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医院:
中国医科大学附属盛京医院
科室:
妇科
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- 卵巢癌新辅助化疗中的几个相关问题
- 作者:林蓓|发布时间:2013-06-21|浏览量:2530次
林蓓
卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤,70%左右的患者就诊时已于晚期。目前卵巢癌的治疗方案是以手术为主,术后辅助化疗、生物治疗及放疗等综合治疗。目前国际上公认的治疗方式:对于早期病人给予卵巢癌分期手术;对于晚期卵巢癌患者予以肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery or debulking surgery),最大限度地切除盆腹腔内的肿瘤,包括全子宫双侧附件切除、大网膜切除、阑尾切除、盆腔及腹主动脉旁边淋巴节切除、以及盆腹腔所有的转移灶切除,有时为了达到理想的肿瘤细胞减灭(残留肿瘤的最大直径≤1 cm),不惜切除部分脏器,如肠管、部分肝脏、脾脏,胆囊、部分胃、输尿管膀胱,胰体尾部等,术后给予正规足量的化疗。卵巢癌的分期、术后残余肿瘤的大小是影响患者预后的主要因素,有报道显示仅有42%的患者能够接受理想的肿瘤细胞减灭术 [1],想达到卵巢癌完全肿瘤细胞减灭术(无肉眼残留病灶)就更加困难,而多数情况下手术不满意将在后续治疗中难以取得满意的效果。近年来, 利用新辅助化疗( neoadjuvant chemotherapy, nact )来改善晚期卵巢癌患者的术前状态, 减轻病情,减少胸、腹水,缩小癌灶, 为手术实施和理想肿瘤细胞减灭术的完成创造有利条件。中国医科大学附属盛京医院妇科林蓓
1.卵巢癌新辅助化疗及其利与弊
新辅助化疗亦称先期化疗, 是指在明确恶性肿瘤诊断的基础上,选择有效的化疗药物 ,给予患者有限的化疗疗程后,再行最大限度的手术。schwartz曾报道对59例晚期卵巢癌患者现行含铂类药的联合化疗,其中41例患者于化疗后接受了肿瘤细胞减灭术。将上述结果与206例?或?期先常规接受细胞减灭术继之接受含铂类联合化疗的卵巢上皮癌患者的无病生存期及总生存期相比较。两组的上述二项结果均无统计学差异,只是新辅助化疗组较常规先手术组的患者年龄大(中位年龄分别为67及60岁),前者的全身情况显著较差[2]。先行新辅助化疗继之接受肿瘤细胞减灭术者,较未接受手术者的总生存率显著提高。先行化疗再手术组,较常规先手术组的手术时间显著缩短,术后入住icu病房者少,住院时间短[2,3]。
总结nact有以下的优点:(1)不同程度地减低肿瘤负荷,减轻肿瘤与周围组织的粘连, 减少肿瘤周围组织反应性水肿,降低手术难度,为完成理想的肿瘤细胞减灭术创造机会;(2)降低因为术中引起脏器损伤的发生率;(3)术前消除或减少胸、腹水,减少术中蛋白的丢失,降低术后低蛋白血症的发生,减少术后白蛋白的使用量;(4)减少术中出血量及输血的机会;(5)从切除的肿瘤标本中了解肿瘤对术前化疗药物的敏感性, 帮助选择具有针对性的术后化疗方案;(6)缩短手术时间,减少术后患者入住icu病房的机会,缩短住院时间;(7)术前化疗使肿瘤细胞进入休眠状态,减少术中挤压、机械刺激等原因引起的肿瘤扩散、种植。
nact存在的问题:(1)因为有些卵巢癌患者术前病理取材困难,多为细胞病理学诊断,而根据细胞病理诊断进行化疗有一定的风险;(2)细胞病理诊断无法100%确定肿瘤的来源。nccn指南从2009版开始明确了可以依据 “腹水细胞学病理”进行新辅助化疗,但是明确指出除腹水细胞学病理阳性外,临床上必须有足够的证据高度怀疑卵巢癌。
2. 新辅助化疗病例的选择标准
恰当的病例选择,在提高化疗后手术的切除率,改善患者的预后方面起着至关重要的作用。
nact前得到病理学证据非常重要,一般有如下方法获取:①超声引导下经腹壁细针穿刺活检一般腹部包块可以在超声引导下进行;②经阴道细针穿刺活检:对于病变较低,特别是病变侵及阴道直肠隔的患者,可以经阴道细针穿刺活检;③ 经腹腔镜活检:腹腔镜除可以取活检外,还可以探查病变范围,确定是否需要nact;④腹水细胞学:抽取前超声定位,对于大量腹水的病人,如果病情允许一次可以放腹水2000~2500 ml,将腹水放置沉淀后,弃上清,留取50 ml左右沉淀部分送病理查找瘤细胞,细胞达到一定量时,可以制成蜡块,进行免疫组织化学检测,有助于诊断;⑤开腹探查:对于术前未能诊断恶性肿瘤,没进行充分的肠道准备,术中发现晚期卵巢癌的患者,或者医院水平有限无法完成理想的肿瘤细胞减灭术的病例,可以取活检后结束手术,进行nact后再行中间性肿瘤细胞减灭术。
目前尚无统一的nact病例选择标准。目前多引用vergote等[4]提出新辅助化疗的绝对适应证:①临床?期(不包括胸腔积液);②大于1 g的转移病灶由于转移的部位特殊(例如转移至肝门、肠系膜上动脉)而无法达到完全减瘤的患者。相对适应证包括:①弥漫性腹膜转移(>100 g);②估计转移病变总量超过1000 g;③有大的块状腹膜转移灶(>10 g);④大量腹水(>5 l);⑤who体能状况达2、3级;以上5个条件中满足2条即被认为应行nact。hou等[5]对63例新辅助化疗病例的选择标准是:体格检查,细胞学或活组织检查确诊为晚期卵巢癌,影像学诊断有腹腔外转移或腹腔内转移却无法切除,ct检查显示大网膜广泛转移,侵及脾脏或横膈膜,肝脏表面或实质,胸膜、肠系膜、胆囊,肾上腺转移灶>2 cm。
目前众多研究者较为一致的标准有以下几点,如:①活检病理或胸腹水细胞学检查证实为恶性;②临床表现、体格检查、影像学检查、腹腔镜检查等证实肿瘤广泛的盆、腹腔转移,手术难以使残余灶缩减于2 cm以下或病变部位特殊初次手术难以切除病灶;③患者同时患有其他严重疾病,导致体弱,手术耐受性差;④无急性肠梗阻或腹痛等急诊手术指征。
3.新辅助化疗前病例评估方法
为了避免患者不必要的nact所致病情进展和化疗药物耐受,nact前评估显得尤为重要。可以利用各种方法确定病变范围,评估是否需要先期化疗。2011版nccn指南中也强调决定患者不手术而接受nact前应该由包括妇科肿瘤医生对进行评估,并指出“已发表的资料显示由妇科肿瘤医生实施的初次评估和减瘤术可使患者生存受益。对病变范围及程度评估方法如下:
(1)妇科检查:评估必须的检查,同时应行三合诊检查,判断盆腔病变范围,肿瘤大小及活动度,冰冻骨盆有无,肿物与直肠之间关系等,预测手术难易程度。
(2)彩超检查:没有创伤,价格低,对于检测肿物血流状态,预测良恶性有一定帮助,但是检测范围局限,对于转移的小病灶难以判断,腹膜后淋巴结也难以检查,同时彩超为描述性结果,受到彩超医生及机器水平限制,临床医生无法看到图像。
(3)计算机断层扫描( ct ): ct可提示不能切除的晚期卵巢癌,朱强等[6]报道ct在判断单侧或双侧卵巢肿瘤和腹膜种植性病变方面,敏感性较高,ct在判断腹膜后淋巴结肿大方面优势强于mri。dowdy等[7]报道晚期卵巢癌术前ct扫描若发现病灶扩散至脾,或转移灶位于横隔、肝表面,肠系膜根部、肾主动脉旁淋巴结,腹壁等处,且病变大于2 cm,或肝门广泛转移,或肾上腺转移结节大于2 cm,以及腹膜广泛增厚,则认为无法达到理想肿瘤细胞减灭术,可考虑nact。
(4)磁共振成像(mri): mri具有多方位及多参数(t1、t2权重像及增强)成像的优点,能更好地显示盆腔脏器解剖关系和肿瘤本身。因此,mri在显示包膜受侵或破裂、侵犯除肠管以外的盆腔脏器、子宫直肠窝病变等方面优于ct,准确性、敏感性、特异性都较高 [6]。
(5)pet-ct: 将pet(正电子发射断层扫描,positron emission tomography) 与ct融为一体,由pet提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息, ct提供病灶的精确解剖定位,具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点,在判断肿瘤良恶性方面具有优势,但它对预测肿瘤病变是否能够切除干净仍有待观察。费用昂贵是其主要缺点。
(6)腹腔镜: 腹腔镜在明确晚期卵巢癌的诊断和评估能否进行手术方面具有重要的应用价值。可以利用腹腔镜探查取活检,完成明确的病理诊断,同时观察疾病盆腹腔内病灶多少、大小,初步评估病情进展情况,判断晚期卵巢癌能否进行理想的肿瘤细胞减灭术,与开腹手术比较可以使患者较早的开始nact。fagotti等[8]设计了如下评分标准来判断晚期卵巢癌患者是否可行手术治疗(满足其中1条为2分):①网膜饼。②肿瘤转移至腹膜。③肿瘤转移至横膈。④肿瘤转移至肠系膜。⑤胃肠道受侵。⑥肝脏转移。最后得分≥8分则认为无法达到理想减瘤的程度。angioli等[18]认为腹腔镜诊断肿瘤不能切除的标准为:腹膜广泛转移,肿瘤广泛转移至上腹腔,小肠大量转移灶及肝转移。利用腹腔镜作为和进行活检的手段具有创伤小、恢复快、提高患者生活质量的优点,然而,腹腔镜探查在一定程度上提高了种植转移的可能性,增加了患者的痛苦,且费用较高,这可能是腹腔镜探查尚未作为常规评估方法的重要原因。
(7)血清ca125检测: ca125为体腔上皮各组织共同抗原,在间皮受损或激惹的情况下均有升高,仅以35u/ml为ca125的临界值诊断早期卵巢癌缺乏敏感性和特异性。应晔等[9]对172例?期上皮性卵巢癌患者术前血清ca125含量与肿瘤大小、分期、组织分级、术前化疗的关系,及其对理想的肿瘤细胞减灭术的影响进行回顾分析,以阈值ca125=500u/ml为标准,预测理想与非理想手术的敏感性为77%,特异性为74%。ca125<500u/ml者73%达到理想的肿瘤细胞减灭术,ca125≥500u/ml时达到理想手术者仅为26%。术前血清ca125水平与肿瘤大小有关,认为ca125是评估手术可行性的较好指标。但也有结论相反的报道, gemer等[10]分析了424例晚期卵巢癌的术前ca125值,得出ca125的阈值是400 u/ml,试验的精确性是62%,认为应用术前血清ca125水平来评价手术可行性的临床适用性有限。
4. 新辅助化疗的方案、疗程和给药途径
nact的方案同于卵巢癌化疗方案,为以铂类为基础的联合化疗,目前常用化疗方案有顺铂/卡铂+紫杉醇类药物,每3周一个疗程。
对于nact的疗程数,目前尚没有统一规定,有研究认为nact多为1~2疗程[11],不超过3疗程。martin等[12]对83例?c/?期卵巢癌、腹水≥500 ml的患者行卡铂+多烯紫杉醇化疗2~3个疗程,随后行肿瘤细胞减灭术,认为nact 2个疗程是合理的,对于3个以上疗程仍未取得疗效者,提示对化疗药不敏感或有原发性耐药,这类患者的预后较差。在实际临床工作中,通常根据患者的评估情况,在可能的情况下尽早实施手术。
nact的给药途径可分为全身用药和局部用药,主要包括静脉和腹腔化疗,也有采用动脉介入化疗。因为卵巢癌主要的转移途径为腹腔内种植转移,直接药物腹腔内灌注可以使腹腔局部获得较高的药物浓度,通常腹腔药物浓度是静脉用药的10~20倍以上,使药物直接作用于肿瘤,达到杀灭肿瘤的作用。腹腔化疗全身反应较轻,对于一般状况较差,难以耐受全身用药及有明显腹水者更为适用。
5. 新辅助化疗的疗效评价
给予nact的晚期卵巢癌患者,必须通过患者临床症状,体格检查,影像学检查及血清ca125的水平来综合评价患者对治疗的疗效,判定患者能否完成理想肿瘤细胞减灭术,决定nact的疗程。
(1) 临床症状: 患者的临床症状绝不能忽视,患者腹水的消减速度可能预示患者对化疗的敏感性,可以通过测量患者腹围,超声测定腹水深度等方法判定腹水的消减速度;患者的体重也可能反映患者的病情,化疗后患者体重增加(非腹水增加引起)也可能侧面反映患者对化疗的疗效。
(2) 体格检查:特别是妇科检查非常重要,通过内诊及三合诊检查,判断盆腔病变范围变化,肿瘤大小及活动度,肿物与直肠之间关系变化等,预测手术效果。
(3) 影像学: 通过对比化疗前后mri 、ct及(或)pet-ct等影像学变化,判定化疗疗效。avril等[13]对33例实行nact 3个疗程的患者进行pet-ct检查分析,结果显示以第一次化疗后suv值下降20%为临界值,下降幅度超过20%的患者生存时间较下降幅度小于20%的患者明显延长,以第三次化疗suv值下降55%为临界值,下降幅度超过55%的患者生存时间明显延长。提示pet检测可以作为早期化疗预测的检测方法。
(4) 血清肿瘤标志物: 常用肿瘤标志物为ca125,其下降水平及速度可以推测肿瘤细胞减灭术的成败。席晓薇等[14]报道nact治疗后血清ca125的下降50%所需时间20天组的手术切净率明显高于≥20天组(分别为80%和29%)。还有报道指出ca125的水平减少一半,表示肿瘤对化疗有反应,成倍增长则表示效果不佳,肿瘤继续进展。rustin等[15]提出用ca125降低75%或50%作为化疗后的反应指标,对nact的疗效进行评价,并指出患者起始的ca125水平少于40 u/l者不适合用此标准。但是至今仍然没有使用ca125评价nact疗效的统一标准。
hynninen等[16]比较接受新辅助化疗前后卵巢癌患者血清中人附睾蛋白4(he4)的变化,发现he4的下降程度小的患者的预后不良。ca125联合he4 检测可能更有助于评判新辅助化疗的疗效。
(5) 病理学指数: polcher等[17]在比较肿瘤细胞减灭术前后ki67指数的变化评价nact疗效,提出化疗后ki67指数升高提示化疗耐药,ki-67指数与患者的无进展生存密切相关。
6. 卵巢癌合并妊娠患者的新辅助化疗
对于妊娠期间能否接受化疗, 绝大多数学者出于对胎儿的考虑持谨慎态度。 但 jameel 等[18]对 14例接受化疗的妊娠妇女进行随访研究,1 例自然流产,1 例胎死宫内,其余 12 例均分娩健康胎儿,未发现胎儿营养不良。其研究表明,在产科与肿瘤科医生适当的监护下,中晚期妊娠肿瘤患者可接受化疗,并且相对安全。rouzi 等[19]报道 1例妇女在妊娠18 周因附件肿物破裂行腹腔镜患侧附件切除+大网膜活检,诊断为卵巢低分化浆液性乳头样囊腺癌?c期,在行择期剖宫产术前行顺铂+多西紫杉醇化疗 4疗程。目前认为卵巢恶性肿瘤合并妊娠的患者在妊娠中晚期可接受化疗,化疗方案对母儿相对安全的。但因病例数较少,缺乏随机对照研究的证据,需在权衡利弊并与患者及家属充分沟通取得同意后方可施行。化疗对新生儿的远期影响也尚需前瞻性研究观察。
目前大量的研究表明,nact已经成为晚期卵巢癌治疗的重要手段之一,nact对晚期卵巢癌患者是安全有效的,可以改善卵巢癌患者的术前状态, 减轻病情,,缩小癌灶, 为手术实施和理想肿瘤细胞减灭术的完成创造有利条件。
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